Papel do TLR4 na hiperatividade do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal em indivíduos diabéticos
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Data de Publicação: | 2018 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/29557 |
Resumo: | A hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) na diabetes é pouco compreendida. Mostramos anteriormente que o aumento da atividade do eixo HPA estava relacionado à regulação negativa do receptor ativado por proliferação de peroxissoma (PPAR) \03B3 nas glândulas hipófise e adrenal de ratos diabéticos. Por outro lado, a relação funcional antagônica entre o PPAR\03B3 e o receptor Toll-like 4 (TLR4) é conhecida. O objetivo deste trabalho foi avaliar o papel do TLR4 na hiperatividade do eixo HPA observada em animais diabéticos. A diabetes foi induzido por injeção intravenosa de aloxana em animais em jejum. O agonista do PPAR\03B3, rosiglitazona, foi administrado diariamente durante 18 dias consecutivos, com início 3 dias após a indução da diabetes. O antagonista de TLR4, TAK-242, e o coquetel de antibióticos (Metronidazol, Ampicilina e Neomecina) foram administrados diariamente por 14 dias consecutivos, começando 7 dias após a indução da diabetes. Nossos dados mostraram que a expressão de TLR4 foi aumentada na hipófise e adrenal de ratos diabéticos em comparação a ratos não-diabéticos. Além disso, a rosiglitazona diminuiu a expressão de TLR4 de animais diabéticos em ambas as glândulas. A fim de compreender a importância do TLR4 na hiperatividade do eixo HPA sob condições diabéticas, usamos camundongos mutantes para sinalização de TLR4 (C3H.HeJ) ou camundongos diabéticos tratados com TAK-242 Ambos os camundongos diabéticos C3H.HeJ e camundungos diabéticos tratados com TAK-242 não apresentaram aumento dos níveis plasmáticos de corticosterona em comparação a animais diabéticos não-tratados. Além disso, estimulamos ratos diabéticos com lipopolissacarídeo (LPS) e analisamos os níveis de corticosterona após diferentes tempos. Apesar dos ratos diabéticos não-estimulados apresentarem hipercorticoidismo, o LPS foi capaz de aumentar os níveis de glicocorticóides 1 hora após a estimulação com LPS, no entanto o LPS não aumentou os níveis plasmáticos de glicocorticóides nos animais não-diabéticos neste tempo. Além disso, observamos que ambos os ácidos oléico e esteárico, avaliados por HPLC, estavam aumentados no plasma de ratos diabéticos em comparação com ratos não diabéticos. Camundongos diabéticos foram tratados com um coquetel de antibióticos para estabelecer um modelo de camundongos germ free \201Clike\201D . Camundongos diabéticos aumentaram a permeabilidade intestinal e este processo foi revertido com o tratamento com coquetel antibiótico. O tratamento com antibióticos também diminuiu os níveis plasmáticos de corticosterona em camundongos diabéticos. Em conclusão, nossos achados revelaram que o TLR4 parece ser importante para a hiperatividade do eixo HPA observada em animais diabéticos. |
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Magalhães, Nathalia dos SantosSilva, Adriana RibeiroPerez, Ana RosaOliveira, Karen de JesusFaria Neto, Hugo Caire de CastroAlmeida, Vanessa Estato de FreitasCarvalho, Vinicius de Frias2018-10-15T14:46:57Z2018-10-15T14:46:57Z2018MAGALHÃES, Nathalia dos Santos. Papel do TLR4 na hiperatividade do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal em indivíduos diabéticos. 2018. 84 f. Dissertação (Mestrado em biologia celular e molecular)-Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2018.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/29557A hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) na diabetes é pouco compreendida. Mostramos anteriormente que o aumento da atividade do eixo HPA estava relacionado à regulação negativa do receptor ativado por proliferação de peroxissoma (PPAR) \03B3 nas glândulas hipófise e adrenal de ratos diabéticos. Por outro lado, a relação funcional antagônica entre o PPAR\03B3 e o receptor Toll-like 4 (TLR4) é conhecida. O objetivo deste trabalho foi avaliar o papel do TLR4 na hiperatividade do eixo HPA observada em animais diabéticos. A diabetes foi induzido por injeção intravenosa de aloxana em animais em jejum. O agonista do PPAR\03B3, rosiglitazona, foi administrado diariamente durante 18 dias consecutivos, com início 3 dias após a indução da diabetes. O antagonista de TLR4, TAK-242, e o coquetel de antibióticos (Metronidazol, Ampicilina e Neomecina) foram administrados diariamente por 14 dias consecutivos, começando 7 dias após a indução da diabetes. Nossos dados mostraram que a expressão de TLR4 foi aumentada na hipófise e adrenal de ratos diabéticos em comparação a ratos não-diabéticos. Além disso, a rosiglitazona diminuiu a expressão de TLR4 de animais diabéticos em ambas as glândulas. A fim de compreender a importância do TLR4 na hiperatividade do eixo HPA sob condições diabéticas, usamos camundongos mutantes para sinalização de TLR4 (C3H.HeJ) ou camundongos diabéticos tratados com TAK-242 Ambos os camundongos diabéticos C3H.HeJ e camundungos diabéticos tratados com TAK-242 não apresentaram aumento dos níveis plasmáticos de corticosterona em comparação a animais diabéticos não-tratados. Além disso, estimulamos ratos diabéticos com lipopolissacarídeo (LPS) e analisamos os níveis de corticosterona após diferentes tempos. Apesar dos ratos diabéticos não-estimulados apresentarem hipercorticoidismo, o LPS foi capaz de aumentar os níveis de glicocorticóides 1 hora após a estimulação com LPS, no entanto o LPS não aumentou os níveis plasmáticos de glicocorticóides nos animais não-diabéticos neste tempo. Além disso, observamos que ambos os ácidos oléico e esteárico, avaliados por HPLC, estavam aumentados no plasma de ratos diabéticos em comparação com ratos não diabéticos. Camundongos diabéticos foram tratados com um coquetel de antibióticos para estabelecer um modelo de camundongos germ free \201Clike\201D . Camundongos diabéticos aumentaram a permeabilidade intestinal e este processo foi revertido com o tratamento com coquetel antibiótico. O tratamento com antibióticos também diminuiu os níveis plasmáticos de corticosterona em camundongos diabéticos. Em conclusão, nossos achados revelaram que o TLR4 parece ser importante para a hiperatividade do eixo HPA observada em animais diabéticos.The hyperactivity of hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis in diabetes is poorly understood. We previously showed that increased HPA axis activity was related to down-regulation of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)\03B3 in pituitary and adrenal glands of diabetic rats. On the order hand, the functional antagonic relationship between PPAR\03B3 and toll-like receptor 4 (TLR4) is known. The aim of this work was evaluate the role of TLR4 in HPA axis hyperactivity noted in diabetic animals. Diabetes was induced by intravenous injection of alloxan into fasted animals. The PPAR\03B3 agonist rosiglitazone was administered daily for 18 consecutive days, starting 3 days after diabetes induction. The TLR4 antagonist TAK-242 and antibiotics cocktail (Metronidazole, Ampicilin and Neomecin) were administered daily for 14 consecutive days, beginning 7 days after diabetes induction. Our data showed that the expression of TLR4 was increased in pituitary and adrenal of diabetic rats compared to non-diabetic rats. Besides that, rosiglitazone decreased TLR4 expression in both glands of diabetic animals. In order to understand the importance of TLR4 in the hyperactivity of HPA axis under diabetic conditions, we used mutant mice for TLR4 signaling (C3H.HeJ) or treated diabetic mice with TAK-242 Both Diabetic C3H.HeJ mice and diabetic mice treated with TAK-242 did not present increased of plasma corticosterone levels compared to naïve untreated diabetic animals. We also stimulated diabetic rats with lipopolysaccharide (LPS) and analyzed corticosterone levels after different times. Despite non-estimulated diabetic rats presented hypercorticoidism, LPS was capable to increase glucocorticoid levels 1 h after LPS stimulation, however LPS did not rise plasma glucocorticoid levels in non-diabetic mice at this time. Furthermore, we observed that both oleic and stearic acids, assessed by HPLC, were increased in plasma of diabetic rats compared to non-diabetic rats. In addition, we treated diabetic mice with a cocktail of antibiotics in order to establish a model of germ free like mice. Diabetic mice increased intestinal permeability and this process was reversed with antibiotic cocktail treatment. Antibiotic cocktail treatment also decreased plasma corticosterone levels in diabetic mice. In conclusion, our findings revealed that TLR4 seems to be important for HPA axis hyperactivity observed in diabetic animals.2019-09-12Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porDiabetes MellitusSistema Hipotálamo-HipofisárioReceptor 4 toll-likePapel do TLR4 na hiperatividade do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal em indivíduos diabéticosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2018Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo CruzMestrado AcadêmicoRio de Janeiro/RJPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecularinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/29557/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALnathalia_magalhaes_ioc_mest_2018.pdfnathalia_magalhaes_ioc_mest_2018.pdfapplication/pdf1766268https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/29557/2/nathalia_magalhaes_ioc_mest_2018.pdf0f7a0cb4fa2bddefbd70ded9373a41e3MD52TEXTnathalia_magalhaes_ioc_mest_2018.pdf.txtnathalia_magalhaes_ioc_mest_2018.pdf.txtExtracted texttext/plain140487https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/29557/3/nathalia_magalhaes_ioc_mest_2018.pdf.txtb6dffe0ebccf8a228745a9a06071635fMD53icict/295572021-03-24 16:32:24.494oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352021-03-24T19:32:24Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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