Caracterização clínica e molecular de pacientes com fenilcetonúria no Estado da Bahia
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Data de Publicação: | 2018 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/30493 |
Resumo: | INTRODUÇÃO: A fenilalanina (Phe) é um aminoácido essencial, sendo adquirido através da alimentação, e é hidroxilado em tirosina por ação da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH). Quando há uma deficiência na atividade desta enzima, ocorre um acúmulo de Phe (hiperfenilalaninemia – HPA) nos fluidos corporais, sendo tóxica especialmente no sistema nervoso central, ocasionando vários distúrbios, como deficiência intelectual. A fenilcetonúria (PKU) é a forma mais frequente de HPA, sendo o erro inato do metabolismo dos aminoácidos (EIM) mais bem estudado, por fazer parte de programas de triagem neonatal em todo o mundo. O tratamento clássico para essa doença, cuja herança genética é autossômica recessiva, é baseada na dietoterapia, que é complexa e de longa duração, tornando a adesão ao tratamento mais difícil. Sendo assim, outras opções terapêuticas que também controlam os níveis de Phe estão sendo sugeridas como a administração oral de tetrahidrobiopterina (BH4), que é o cofator da enzima PAH, sendo o genótipo um dos fatores determinantes para a responsividade a este tipo de tratamento. OBJETIVO: Definir o genótipo de pacientes com PKU no estado da Bahia e comparar com as características clínicas, sócio-demográficas, além de avaliar resposta terapêutica ao BH4. MATERIAL E MÉTODOS. Pacientes com diagnóstico de PKU provenientes da APAE/Salvador foram selecionados para investigação molecular por PCR/RFLP e sequenciamento do gene PAH, em seguida comparados com os dados clínicos e de responsividade ao BH4. RESULTADOS: Participaram do estudo 106 pacientes oriundos de 63 municípios baianos, sendo 73 pacientes com forma clínica de PKU clássica e 33 com PKU leve. A estratégia de investigação molecular permitiu genotipar toda a amostra, sendo a mutação IVS10-11G>A mais frequente (25,6%), seguida da p.V388M (23,2%) e p.R252W (17%), com diferente distribuição nos municípios estudados. Observaram-se 25 genótipos distintos, sendo a maioria (52,8%) como heterozigoto composto. A correlação genótipo-fenótipo mostrou concordância em 48,1% dos casos. O teste de responsividade ao BH4 realizado em 64 pacientes revelou responsividade em 29,7%, havendo concordância de 64,7% com a previsão fornecida pelo genótipo nos pacientes responsivos.CONCLUSÃO: a população da Bahia possui um perfil de mutações mais homogêneo quando comparado ao perfil de outros estados. A maioria das mutações encontradas é de origem europeia, principalmente da Península Ibérica.O genótipo se mostrou um bom preditor do curso clínico da doença nos casos em que o paciente apresentava mutações associadas à forma grave da PKU. |
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Silva, Caíque Antunes NovaesZanette, Dalila LucíolaSilva, Luciano KalabricLopes, Taisa Manuela Bonfim MachadoAcosta, Angelina Xavier2018-12-10T17:31:44Z2018-12-10T17:31:44Z2018SILVA, Caíque Antunes Novaes. Caracterização clínica e molecular de pacientes com fenilcetonúria no Estado da Bahia. 2018. 80 f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa) – Instituto Gonçalo Moniz, Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, 2018.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/30493INTRODUÇÃO: A fenilalanina (Phe) é um aminoácido essencial, sendo adquirido através da alimentação, e é hidroxilado em tirosina por ação da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH). Quando há uma deficiência na atividade desta enzima, ocorre um acúmulo de Phe (hiperfenilalaninemia – HPA) nos fluidos corporais, sendo tóxica especialmente no sistema nervoso central, ocasionando vários distúrbios, como deficiência intelectual. A fenilcetonúria (PKU) é a forma mais frequente de HPA, sendo o erro inato do metabolismo dos aminoácidos (EIM) mais bem estudado, por fazer parte de programas de triagem neonatal em todo o mundo. O tratamento clássico para essa doença, cuja herança genética é autossômica recessiva, é baseada na dietoterapia, que é complexa e de longa duração, tornando a adesão ao tratamento mais difícil. Sendo assim, outras opções terapêuticas que também controlam os níveis de Phe estão sendo sugeridas como a administração oral de tetrahidrobiopterina (BH4), que é o cofator da enzima PAH, sendo o genótipo um dos fatores determinantes para a responsividade a este tipo de tratamento. OBJETIVO: Definir o genótipo de pacientes com PKU no estado da Bahia e comparar com as características clínicas, sócio-demográficas, além de avaliar resposta terapêutica ao BH4. MATERIAL E MÉTODOS. Pacientes com diagnóstico de PKU provenientes da APAE/Salvador foram selecionados para investigação molecular por PCR/RFLP e sequenciamento do gene PAH, em seguida comparados com os dados clínicos e de responsividade ao BH4. RESULTADOS: Participaram do estudo 106 pacientes oriundos de 63 municípios baianos, sendo 73 pacientes com forma clínica de PKU clássica e 33 com PKU leve. A estratégia de investigação molecular permitiu genotipar toda a amostra, sendo a mutação IVS10-11G>A mais frequente (25,6%), seguida da p.V388M (23,2%) e p.R252W (17%), com diferente distribuição nos municípios estudados. Observaram-se 25 genótipos distintos, sendo a maioria (52,8%) como heterozigoto composto. A correlação genótipo-fenótipo mostrou concordância em 48,1% dos casos. O teste de responsividade ao BH4 realizado em 64 pacientes revelou responsividade em 29,7%, havendo concordância de 64,7% com a previsão fornecida pelo genótipo nos pacientes responsivos.CONCLUSÃO: a população da Bahia possui um perfil de mutações mais homogêneo quando comparado ao perfil de outros estados. A maioria das mutações encontradas é de origem europeia, principalmente da Península Ibérica.O genótipo se mostrou um bom preditor do curso clínico da doença nos casos em que o paciente apresentava mutações associadas à forma grave da PKU.INTRODUCTION: Phenylalanine (Phe) is an essential amino acid, being acquired through feed, and is hydroxylated in tyrosine by the action of the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH). When there is a deficiency in the activity of this enzyme, there is an accumulation of Phe thyperphenylalaninemia - HPA) in the body fluids, being toxic especially in the central nervous system, causing several disorders, such as intellectual deficiency. Phenylketonuria (PKU) is the most frequent form of HPA, being the most studied inborn error of amino acid metabolism (EIM), since it is part of neonatal screening programs worldwide. The classic treatment for this disease, whose genetic inheritance is autosomal recessive, is based on diet therapy, which is complex and long-lasting, making adherence to treatment more difficult. Therefore, other therapeutic options that also control Phe levels are being suggested as the oral administration of tetrahydrobiopterin (BH4), which is the cofactor of the PAH enzyme, being the genotype one of the determining factors for the responsiveness to this type of treatment. GOAL. To define the genotype of patients with PKU in the state of Bahia and compare it with clinical, socio-demographic characteristics, besides evaluating therapeutic response to BH4. MATERIAL AND METHODS. Patients diagnosed with PKU from the APAE / Salvador were selected for molecular investigation by PCR / RFLP and sequencing of the PAH gene, then compared with the clinical and BH4 responsiveness data. RESULTS: A total of 106 patients from 63 Bahia municipalities participated in the study, of which 73 were patients with classic PKU and 33 with mild PKU. The molecular research strategy allowed to genotype the whole sample, with the most frequent IVS10-11GG A mutation, followed by p.V388M (23.2%) and p.R252W (17%), with different distribution in the studied municipalities. Twenty-five distinct genotypes were observed, the majority (52.8%) being a composite heterozygote. The genotype-phenotype correlation showed agreement in 48.1% of the cases. The BH4 responsiveness test performed in 64 patients revealed responsiveness in 29.7%, with a concordance of 64.7% with the prediction provided by the genotype in responsive patients. CONCLUSION: the population of Bahia has a more homogeneous mutation profile when compared to the profile of other states. The majority of the mutations found are of European origin, mainly from the Iberian Peninsula. The genotype proved to be a good predictor of the clinical course of the disease in cases in which the patient presented mutations associated with the severe form of PKU.CAPES - Suporte de bolsa de estudos; CNPQ – Suporte Financeiro ao Projeto de PesquisaFundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.porInstituto Gonçalo MonizFenilcetonúriaGenótipoFenótipoMutaçõesPhenylketonuriasGenotypePhenotypeMutationCaracterização clínica e molecular de pacientes com fenilcetonúria no Estado da BahiaClinical and Molecular Characterization of Patients with Phenylketonuria in the State of Bahiainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2018-07-24Coordenação de EnsinoUniversidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina. Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo MonizSalvador/BaPós-Graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/30493/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALCaíque Antunis Novaes Silva.Caracterização... 2018.pdfCaíque Antunis Novaes Silva.Caracterização... 2018.pdfapplication/pdf2726276https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/30493/2/Ca%c3%adque%20Antunis%20Novaes%20Silva.Caracteriza%c3%a7%c3%a3o...%202018.pdf92168d26b134e6413ca7c7147e8e95ecMD52TEXTCaíque Antunis Novaes Silva.Caracterização... 2018.pdf.txtCaíque Antunis Novaes Silva.Caracterização... 2018.pdf.txtExtracted texttext/plain124266https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/30493/3/Ca%c3%adque%20Antunis%20Novaes%20Silva.Caracteriza%c3%a7%c3%a3o...%202018.pdf.txt1c72e746c04fd9de8d3e0eb372a90871MD53icict/304932021-08-31 14:33:17.685oai:www.arca.fiocruz.br:icict/30493Tk9URTogUExBQ0UgWU9VUiBPV04gTElDRU5TRSBIRVJFClRoaXMgc2FtcGxlIGxpY2Vuc2UgaXMgcHJvdmlkZWQgZm9yIGluZm9ybWF0aW9uYWwgcHVycG9zZXMgb25seS4KCk5PTi1FWENMVVNJVkUgRElTVFJJQlVUSU9OIExJQ0VOU0UKCkJ5IHNpZ25pbmcgYW5kIHN1Ym1pdHRpbmcgdGhpcyBsaWNlbnNlLCB5b3UgKHRoZSBhdXRob3Iocykgb3IgY29weXJpZ2h0Cm93bmVyKSBncmFudHMgdG8gRFNwYWNlIFVuaXZlcnNpdHkgKERTVSkgdGhlIG5vbi1leGNsdXNpdmUgcmlnaHQgdG8gcmVwcm9kdWNlLAp0cmFuc2xhdGUgKGFzIGRlZmluZWQgYmVsb3cpLCBhbmQvb3IgZGlzdHJpYnV0ZSB5b3VyIHN1Ym1pc3Npb24gKGluY2x1ZGluZwp0aGUgYWJzdHJhY3QpIHdvcmxkd2lkZSBpbiBwcmludCBhbmQgZWxlY3Ryb25pYyBmb3JtYXQgYW5kIGluIGFueSBtZWRpdW0sCmluY2x1ZGluZyBidXQgbm90IGxpbWl0ZWQgdG8gYXVkaW8gb3IgdmlkZW8uCgpZb3UgYWdyZWUgdGhhdCBEU1UgbWF5LCB3aXRob3V0IGNoYW5naW5nIHRoZSBjb250ZW50LCB0cmFuc2xhdGUgdGhlCnN1Ym1pc3Npb24gdG8gYW55IG1lZGl1bSBvciBmb3JtYXQgZm9yIHRoZSBwdXJwb3NlIG9mIHByZXNlcnZhdGlvbi4KCllvdSBhbHNvIGFncmVlIHRoYXQgRFNVIG1heSBrZWVwIG1vcmUgdGhhbiBvbmUgY29weSBvZiB0aGlzIHN1Ym1pc3Npb24gZm9yCnB1cnBvc2VzIG9mIHNlY3VyaXR5LCBiYWNrLXVwIGFuZCBwcmVzZXJ2YXRpb24uCgpZb3UgcmVwcmVzZW50IHRoYXQgdGhlIHN1Ym1pc3Npb24gaXMgeW91ciBvcmlnaW5hbCB3b3JrLCBhbmQgdGhhdCB5b3UgaGF2ZQp0aGUgcmlnaHQgdG8gZ3JhbnQgdGhlIHJpZ2h0cyBjb250YWluZWQgaW4gdGhpcyBsaWNlbnNlLiBZb3UgYWxzbyByZXByZXNlbnQKdGhhdCB5b3VyIHN1Ym1pc3Npb24gZG9lcyBub3QsIHRvIHRoZSBiZXN0IG9mIHlvdXIga25vd2xlZGdlLCBpbmZyaW5nZSB1cG9uCmFueW9uZSdzIGNvcHlyaWdodC4KCklmIHRoZSBzdWJtaXNzaW9uIGNvbnRhaW5zIG1hdGVyaWFsIGZvciB3aGljaCB5b3UgZG8gbm90IGhvbGQgY29weXJpZ2h0LAp5b3UgcmVwcmVzZW50IHRoYXQgeW91IGhhdmUgb2J0YWluZWQgdGhlIHVucmVzdHJpY3RlZCBwZXJtaXNzaW9uIG9mIHRoZQpjb3B5cmlnaHQgb3duZXIgdG8gZ3JhbnQgRFNVIHRoZSByaWdodHMgcmVxdWlyZWQgYnkgdGhpcyBsaWNlbnNlLCBhbmQgdGhhdApzdWNoIHRoaXJkLXBhcnR5IG93bmVkIG1hdGVyaWFsIGlzIGNsZWFybHkgaWRlbnRpZmllZCBhbmQgYWNrbm93bGVkZ2VkCndpdGhpbiB0aGUgdGV4dCBvciBjb250ZW50IG9mIHRoZSBzdWJtaXNzaW9uLgoKSUYgVEhFIFNVQk1JU1NJT04gSVMgQkFTRUQgVVBPTiBXT1JLIFRIQVQgSEFTIEJFRU4gU1BPTlNPUkVEIE9SIFNVUFBPUlRFRApCWSBBTiBBR0VOQ1kgT1IgT1JHQU5JWkFUSU9OIE9USEVSIFRIQU4gRFNVLCBZT1UgUkVQUkVTRU5UIFRIQVQgWU9VIEhBVkUKRlVMRklMTEVEIEFOWSBSSUdIVCBPRiBSRVZJRVcgT1IgT1RIRVIgT0JMSUdBVElPTlMgUkVRVUlSRUQgQlkgU1VDSApDT05UUkFDVCBPUiBBR1JFRU1FTlQuCgpEU1Ugd2lsbCBjbGVhcmx5IGlkZW50aWZ5IHlvdXIgbmFtZShzKSBhcyB0aGUgYXV0aG9yKHMpIG9yIG93bmVyKHMpIG9mIHRoZQpzdWJtaXNzaW9uLCBhbmQgd2lsbCBub3QgbWFrZSBhbnkgYWx0ZXJhdGlvbiwgb3RoZXIgdGhhbiBhcyBhbGxvd2VkIGJ5IHRoaXMKbGljZW5zZSwgdG8geW91ciBzdWJtaXNzaW9uLgo=Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352021-08-31T17:33:17Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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