Desenvolvimento de método de dissolução em meio biorrelevante para comprimidos de efavirenz e correlação in vitro-in vivo
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Data de Publicação: | 2019 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/48026 |
Resumo: | O efavirenz (EFV), fármaco classe II do sistema de classificação biofarmacêutica, possui absorção oral limitada pela solubilidade e dissolução in vivo. Os ensaios de dissolução são a principal ferramenta de avaliação do comportamento do fármaco in vivo, principalmente para os fármacos pouco solúveis. Entretanto, faz-se necessário que esses sejam preditivos e discriminativos. A utilização de meios de dissolução biorrelevantes tem sido descrita como mais efetiva no desenvolvimento de ensaios correlacionáveis com o comportamento in vivo, quando comparados aos meios de dissolução compendiais. O desenvolvimento do EFV por Farmanguinhos só foi possível a partir da utilização de um ensaio de dissolução capaz de discriminar as formulações propostas, visto que os métodos compendiais não foram positivos nesse aspecto. O presente trabalho teve como proposta o desenvolvimento de um método de dissolução preditivo do desempenho in vivo do EFV pela utilização de meios de dissolução biorrelevantes, estabelecimento uma correlação in vitro-in vivo (CIVIV) utilizando o programa GastroPlusTM. O estudo da solubilidade mostrou que os tensoativos presentes nos meios biorrelevantes são capazes de promover a solubilização micelar do EFV, levando a valores mais elevados quando comparados à solubilidade aquosa. Assim, a dissolução nos meios biorrelevantes apresentou maior quantidade dissolvida de fármaco nos meios que simulam o estado alimentado do intestino, devido à saturação atenuada do fármaco nesses meios e à sua liberação gradual. Uma correlação de nível A foi obtida para o meio de dissolução FeSSIF-V2 utilizando o modelo tricompartimental de Loo-Riegelman (r² = 0,99). A concentração plasmática simulada em FeSSIF-V2 indica que este pode ser considerado um meio de dissolução preditivo do comportamento in vivo do EFV. A simulação da biodisponibilidade gastrointestinal e a CIVIV obtida para comprimidos de liberação imediata indicam que o GastroPlus é uma valiosa ferramenta in silico para o desenvolvimento e aprimoramento de formulações com fármacos pouco solúveis. |
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Silva, Thalita Martins daPatricio, Beatriz Ferreira de CarvalhoRocha, Helvécio Vinicius AntunesPatricio, Beatriz Ferreira de CarvalhoPrado, Livia DerisCosta, Jorge Carlos Santos daSilva, Luiz Cláudio Rodrigues Pereira daRocha, Helvécio Vinicius Antunes2021-07-06T19:05:26Z2021-07-06T19:05:26Z2019SILVA, Thalita Martins da. Desenvolvimento de método de dissolução em meio biorrelevante para comprimidos de efavirenz e correlação in vitro-in vivo. 2019. 124 f. Dissertação (Mestrado Profissional em Gestão, Pesquisa e Desenvolvimento na Indústria Farmacêutica) - Instituto de Tecnologia em Fármacos / Farmanguinhos, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2019.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/48026O efavirenz (EFV), fármaco classe II do sistema de classificação biofarmacêutica, possui absorção oral limitada pela solubilidade e dissolução in vivo. Os ensaios de dissolução são a principal ferramenta de avaliação do comportamento do fármaco in vivo, principalmente para os fármacos pouco solúveis. Entretanto, faz-se necessário que esses sejam preditivos e discriminativos. A utilização de meios de dissolução biorrelevantes tem sido descrita como mais efetiva no desenvolvimento de ensaios correlacionáveis com o comportamento in vivo, quando comparados aos meios de dissolução compendiais. O desenvolvimento do EFV por Farmanguinhos só foi possível a partir da utilização de um ensaio de dissolução capaz de discriminar as formulações propostas, visto que os métodos compendiais não foram positivos nesse aspecto. O presente trabalho teve como proposta o desenvolvimento de um método de dissolução preditivo do desempenho in vivo do EFV pela utilização de meios de dissolução biorrelevantes, estabelecimento uma correlação in vitro-in vivo (CIVIV) utilizando o programa GastroPlusTM. O estudo da solubilidade mostrou que os tensoativos presentes nos meios biorrelevantes são capazes de promover a solubilização micelar do EFV, levando a valores mais elevados quando comparados à solubilidade aquosa. Assim, a dissolução nos meios biorrelevantes apresentou maior quantidade dissolvida de fármaco nos meios que simulam o estado alimentado do intestino, devido à saturação atenuada do fármaco nesses meios e à sua liberação gradual. Uma correlação de nível A foi obtida para o meio de dissolução FeSSIF-V2 utilizando o modelo tricompartimental de Loo-Riegelman (r² = 0,99). A concentração plasmática simulada em FeSSIF-V2 indica que este pode ser considerado um meio de dissolução preditivo do comportamento in vivo do EFV. A simulação da biodisponibilidade gastrointestinal e a CIVIV obtida para comprimidos de liberação imediata indicam que o GastroPlus é uma valiosa ferramenta in silico para o desenvolvimento e aprimoramento de formulações com fármacos pouco solúveis.Efavirenz (EFV) is a BCS class II drug that has oral absorption limited by its low aqueous solubility and in vivo dissolution. Especially for brick dust drugs in vitro dissolution tests are the main tool for predicting in vivo drug behaviour. However, it is necessary to assure that the method applied is discriminative. In comparison to the use of compendial standard dissolution media the application of biorelevant ones has been described as more effective in present results that can be correlated to in vivo behaviour. Concernig this, one case was the development of EFV by Farmanguinhos, which were only possible because of the employment of a suitable dissolution method that could discriminate between the proposed formulations. The present work aims to develop a predicting in vivo EFV dissolution performance by applying a biorelevant dissolution media besides using GastroPlus\2122 software to analyse the data and then establish an in vitro-in vivo correlation (IVIVC). The solubility study showed that the surfactants present in biorelevant media promotes micellar solubilization of EFV leading to higher solubility values when compared to the aqueous solubility. Furthermore, the dissolution in the biorelevant media displayed higher levels of dissolved drug in the media that simulates gut fed state due to the attenuated saturation of the drug in these media and its gradual release. A level A IVIVC was established for FeSSIF-V2 dissolution media using the Loo-Riegelman tricompatmental model (r² = 0.99). The simulated plasma concentrations indicated that FeSSIF-V2 can be considered a predicted dissolution media of EFV in vivo behavior. The simulation of gastrointestinal bioavailability and IVIVC obtained from immediaterelease tablet formulations suggests that GastroPlusTM is a valid in silico tool for development and improve formulations using brick dust drugs.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porDissoluçãoMeios BiorrelevantesCorrelação in vitro-in vivoGastroPlusTMEfavirenzDissolutonBiorrelevant Dissolution MediaIn vitro-in vivo CorrelationGastroPlusTMEfavirenzDissoluçãoCombinação Efavirenz - Emtricitabina - Fumarato de Tenofovir DesoproxilaComprimidosDesenvolvimento de método de dissolução em meio biorrelevante para comprimidos de efavirenz e correlação in vitro-in vivoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2019-11-18Instituto de Tecnologia em FármacosFundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos / FarmanguinhosMestrado ProfissionalRio de Janeiro / RJPós-Graduação em Gestão Pesquisa e Desenvolvimento na Indústria Farmacêuticainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/48026/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALthalita_silva_far_mest_2019.pdfapplication/pdf2369427https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/48026/2/thalita_silva_far_mest_2019.pdf9c1727c7cf131de45fb8f9b6e7a0171fMD52TEXTthalita_silva_far_mest_2019.pdf.txtthalita_silva_far_mest_2019.pdf.txtExtracted texttext/plain236816https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/48026/3/thalita_silva_far_mest_2019.pdf.txt4fbaf60f7f4e9b5860495aac57882bd1MD53icict/480262021-07-07 02:01:24.68oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352021-07-07T05:01:24Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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