Stents, statins and sirolimus: a new approach to prevent restenosis

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Gooskens, Brigite Teixeira Ribeiro Van Den Wildenberg
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/81998
Resumo: Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
id RCAP_022e5fa3a14be7634fa931e67a376806
oai_identifier_str oai:estudogeral.uc.pt:10316/81998
network_acronym_str RCAP
network_name_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository_id_str 7160
spelling Stents, statins and sirolimus: a new approach to prevent restenosisStents, estatinas e sirolimus: uma nova abordagem para prevenir a reestenoseInibidores de Hidroximetilglutaril-CoA RedutasesCélulas EndoteliaisSirolimusStents FarmacológicosAutofagiaHydroxymethylglutaryl-CoA Reductase InhibitorsEndothelial CellsSirolimusDrug-Eluting StentsAutophagyTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaIntrodução: As doenças cardiovasculares continuam a ser a principal causa de morte no mundo, sendo a doença arterial coronária, responsável por 20%, anualmente, na Europa. O tratamento abrange abordagem conservadora, revascularização miocárdica cirúrgica e intervenção coronária percutânea, muito menos invasiva. Os stents farmacológicos implantados pela intervenção coronária percutânea foram um marco que reduziu significativamente a taxa de reestenose do stent e a trombose do stent associada aos primeiros stents metálicos usados; no entanto, os stents farmacológicos ainda apresentam algumas desvantagens. Além da inibição da proliferação das células musculares lisas, a completa reendotelização do vaso lesado após o implante do stent, com endotélio regenerado, mostrando características e funções morfológicas normais, é um objetivo estratégico para o stent. Uma grande desvantagem do uso de stents farmacológicos com compostos como a rapamicina (sirolimus), um inibidor do mTOR, é que não apenas atua nas células musculares lisas vasculares, mas também nas células endoteliais, o que poderá exacerbar a disfunção endotelial provocada pelo stent. Embora a autofagia possa ser ativada diretamente pela inibição da mTOR, ela pode ser ativada indiretamente, através da proteína quinase ativada por 5 ' monofosfato de adenosina (AMPK). Como as estatinas podem ativar a AMPK e melhorar a função endotelial, reduzindo a inflamação, nós colocamos a hipótese que as estatinas possam reduzir os efeitos deletérios dos stents farmacológicos de sirolimus, nas células endoteliais, melhorando a resposta arterial e reduzindo a taxa de reestenose.Métodos: Para abordar esta questão, utilizámos uma abordagem celular, com uma linhagem celular endotelial cardíaca imortalizada de ratos e uma cultura primária de células endoteliais. Estas células foram tratadas com estatinas (sinvastatina) ou rapamicina separadamente ou em combinação. Em seguida, avaliou-se a atividade endotelial por ensaio de tubulação de matrigel, ensaios de migração e fluxo de autofagia/atividade por western blot.Resultados: Os nossos resultados demonstraram que, quando em combinação com a rapamicina (ou sirolimus), a sinvastatina reverte parcialmente os efeitos negativos da rapamicina no potencial angiogénico das células endoteliais, observado por um aumento na capacidade de migração e tubulação. Além disso, observámos que a sinvastatina promoveu a autofagia.Discussão: O aumento da angiogénese pode ser atribuído a um aumento de neovasos de paredes finas e frágeis, que podem servir para o recrutamento de leucócitos para áreas de alto risco da placa. Por outro lado, a capacidade das células endoteliais para a angiogénese correlaciona-se com uma resposta arterial adequada e um endotélio funcional. Observou-se ainda um aumento da capacidade de migração das células endoteliais, o que significa que elas responderam a um estímulo quimiotácito e migraram através de uma barreira física em direção a ele, o que é desejável quando há lesão endotelial, nomeadamente aquela induzida pela impantação de um stent.Os resultados sugerem que comparando com a rapamicina, a adição de sinvastatina promove a autofagia, que tem sido associada à angiogénese nas células endoteliais, com melhor resposta arterial. Conclusão: Estes resultados abrirão caminho para novos entendimentos sobre os efeitos das estatinas nas células vasculares, e potencialmente um stent com eluição de estatina, o padrão na prática clínica, para um menor risco de reestenose e disfunção endotelial.Introduction: Cardiovascular diseases remain the leading cause of death worldwide, being coronary artery disease accountable for up to 20% annually in Europe. The treatment encompasses conservative management, coronary artery bypass graft and the much less invasive percutaneous coronary intervention. The drug-eluting stents deployed by percutaneous coronary intervention were a milestone that significantly reduced the stent restenosis rate and stent thrombosis associated to the first-ever used bare-metal stents; however, drug-eluting stents still present some drawbacks. Besides smooth-muscle cells proliferation inhibition, achieving complete reendothelialization of injured vessel after stenting, with a regenerated endothelium showing normal morphologic characteristics and functions, is a strategic objective for a stent. One major disadvantage of the use of drug-eluting stents with compounds such as rapamycin, also known as sirolimus, a mTOR inhibitor, is that not only acts on the vascular smooth muscle cells, but also on endothelial cells, which might exacerbate the endothelial function impairment when the stent is deployed. Although autophagy can be directly activated by mTOR inhibition, it can be activated indirectly, namely through 5’ adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). Since statins can activate AMPK and improve endothelial function, reducing inflammation, we hypothesize that statins can reduce the detrimental effects of sirolimus-eluting-stents on endothelial cells promoting a beneficial increase in endothelial function and consequentially a better arterial healing response, and reduced stent restenosis.Methods: To address this question, we used a cell-based approach, with an immortalized mouse cardiac endothelial cell line and an endothelial cell primary culture. These cells were treated with statins (simvastatin) or rapamycin separately or in combination. Afterwards we evaluated endothelial activity by matrigel tubulation assay, migration assays and autophagy flux/activity by western blot. Results: Our results demonstrated that when in combination with rapamycin (or sirolimus), simvastatin partially reverts the negative effects of rapamycin in the endothelial cells angiogenic potential, observed by an increased tubulation and migration capacity. Moreover, we observed that simvastatin potentiates autophagy regulation.Discussion: The increase on angiogenesis might be attributable to an increase of thin-walled and fragile neovessels that may serve as a pathway for recruitment of leukocytes to high-risk areas of the plaque. On the other hand, the capacity of endothelial cells for angiogenesis correlates with a proper arterial healing response and functional endothelium. There was an increase of the ability of endothelial cells to migrate and subsequently close a wound, what means that they were able to follow chemo-attractant and migrate through a physical barrier toward it, which is a desirable quality when there is endothelial damage, such as when a stent is deployed.Comparing to rapamycin alone, the addition of simvastatin seems to further increase autophagy, that has been associated with angiogenesis in endothelial cells, and with a better arterial healing response. Conclusion: These results will pave the way for new understandings on the effects of statins on the vascular cells, and potentially a statin-eluting stent the default one on clinical practice, for a lower risk of restenosis and endothelial dysfunction.2018-05-292024-05-27T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/81998http://hdl.handle.net/10316/81998TID:202049515engGooskens, Brigite Teixeira Ribeiro Van Den Wildenberginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-10-27T10:48:00Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/81998Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:03:59.462910Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
dc.title.none.fl_str_mv Stents, statins and sirolimus: a new approach to prevent restenosis
Stents, estatinas e sirolimus: uma nova abordagem para prevenir a reestenose
title Stents, statins and sirolimus: a new approach to prevent restenosis
spellingShingle Stents, statins and sirolimus: a new approach to prevent restenosis
Gooskens, Brigite Teixeira Ribeiro Van Den Wildenberg
Inibidores de Hidroximetilglutaril-CoA Redutases
Células Endoteliais
Sirolimus
Stents Farmacológicos
Autofagia
Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors
Endothelial Cells
Sirolimus
Drug-Eluting Stents
Autophagy
title_short Stents, statins and sirolimus: a new approach to prevent restenosis
title_full Stents, statins and sirolimus: a new approach to prevent restenosis
title_fullStr Stents, statins and sirolimus: a new approach to prevent restenosis
title_full_unstemmed Stents, statins and sirolimus: a new approach to prevent restenosis
title_sort Stents, statins and sirolimus: a new approach to prevent restenosis
author Gooskens, Brigite Teixeira Ribeiro Van Den Wildenberg
author_facet Gooskens, Brigite Teixeira Ribeiro Van Den Wildenberg
author_role author
dc.contributor.author.fl_str_mv Gooskens, Brigite Teixeira Ribeiro Van Den Wildenberg
dc.subject.por.fl_str_mv Inibidores de Hidroximetilglutaril-CoA Redutases
Células Endoteliais
Sirolimus
Stents Farmacológicos
Autofagia
Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors
Endothelial Cells
Sirolimus
Drug-Eluting Stents
Autophagy
topic Inibidores de Hidroximetilglutaril-CoA Redutases
Células Endoteliais
Sirolimus
Stents Farmacológicos
Autofagia
Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors
Endothelial Cells
Sirolimus
Drug-Eluting Stents
Autophagy
description Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
publishDate 2018
dc.date.none.fl_str_mv 2018-05-29
2024-05-27T00:00:00Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10316/81998
http://hdl.handle.net/10316/81998
TID:202049515
url http://hdl.handle.net/10316/81998
identifier_str_mv TID:202049515
dc.language.iso.fl_str_mv eng
language eng
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
eu_rights_str_mv embargoedAccess
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron:RCAAP
instname_str Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron_str RCAAP
institution RCAAP
reponame_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
collection Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository.name.fl_str_mv Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1799133932954845184

Registros relacionados