Regulatory T cells in SLE patients and their unasected relatives : phenotypic characterization and genetic effects

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Godinho, Sandra Íris Sanches
Data de Publicação: 2013
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/24705
Resumo: Dissertação de mestrado em Biologia Celular e Molecular, apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra
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spelling Regulatory T cells in SLE patients and their unasected relatives : phenotypic characterization and genetic effectsLESAutoimunidadeTregsFoxp3CD25IL2Dissertação de mestrado em Biologia Celular e Molecular, apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de CoimbraSystemic Lupus Erytematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by the production of antibodies against self, indicating a loss of self recognition and consequently self tolerance. Deficient regulatory T cells (Tregs) have been implicated in this loss of self tolerance with several mechanisms that are thought to play a role in their impairment. The aim of this study was to characterize Treg phenotypes comparing results from unaffected first degree relatives and SLE patients. Therefore, cytometric analysis was performed in Tregs using peripheral blood from SLE patients and unaffected first degree relatives and also from healthy donors. In parallel SNPs in specific genes were typed, namely IL2RA, IL2RB, IL2, IL6, CTLA4, PTPN22 and PTTG1. The cytometric Treg phenotypes were analyzed and correlated with the genotypes. Furthermore, cell cultures were performed to induce Foxp3 expressing cells from naïve effector Th cells using anti- CD3 stimulation and TGF-β1. In agreement with other recent studies, surface CD25, recently proposed as a marker for activation in Tregs, was clearly reduced in relatives and patients. The cytometric results also revealed a higher frequency of Foxp3+ cells in patients due to an expansion of the Foxp3low population. In contrast, the frequency of Foxp3+ in relatives was lower due to a decrease of the Foxp3high population. This reduction of CD25+Foxp3high cells in relatives was interpreted as a relative exhaustion of these cells due to accelerated activation. Genetic effects in loci encoding IL-2, components of the IL2 receptor (IL2R) as well as in PTTG1 supported this interpretation. Particularly, IL2RA genetic variation that in controls was favoring an increase of CD25 was associated with a lower frequency of Foxp3high in relatives. In the patients, genetic effects of an IL6 SNP appeared to contribute to the inflammatory condition and possibly influenced the increased frequency of Foxp3low. Moreover, in the patients group there was an indication that naïve Th cells had less predisposition to become activated when compared to the relatives and control groups in vitro. In conclusion, this study allowed to characterize some phenotypes in the unaffected relatives, a poorly studied group. The IL2 receptor system seemed to be involved in a compensatory effect of Tregs in this group. Other genetic factors associated with risk for SLE seemed to have a negative effect. The relation of the defective in vitro T-cell activation in patients with Treg properties remains to be studied. However, other studies should be performed, especially with the relatives to understand the mechanisms that allow this group to remain unaffected.Lupus Eritematoso Sistémico (LES) é uma doença autoimune caracterizada pela produção de anticorpos que reagem contra componentes do próprio organismo, o que indica uma falha no reconhecimento desses componentes e consequentemente pela perda de tolerância imunológica. Disfunções nas células T reguladoras (Treg) têm sido implicadas nesta perda de tolerância com diversos mecanismos sugeridos que estarão na base dessas disfunções. O objectivo deste estudo foi a caracterização de fenótipos das Tregs comparando os resultados de doentes com LES e familiares em primeiro grau não afectados. Nesse sentido, efectuaram-se análises de citometria em Tregs usando sangue periférico de doentes com LES, familiares em primeiro grau não afectados e dadores de sangue saudáveis. Em paralelo, SNPs de genes específicos foram estudados, nomeadamente IL2RA, IL2RB, IL2, IL6, CTLA4, PTPN22 e PTTG1. Os fenótipos de citometria das Tregs foram analizados e correlacionados com os genótipos. Além disso, fizeram-se culturas de células para induzir a expressão de Foxp3 em células Th efectoras “naive” usando anti-CD3 para estimulação e TGF-β1. De acordo com estudos recentes, o CD25 de superfície celular, recentemente proposto como um marcador de activação de Tregs, estava claramente reduzido em familiares e doentes. Os resultados de citometria revelaram também uma maior frequência de células Foxp3+ em doentes devido a uma expansão da população Foxp3low. Pelo contrário, a frequência de Foxp3+ nos familiares era menor devido a uma diminuição da frequência da população Foxp3high. Esta redução de células CD25+Foxp3high nos familiares foi interpretada como uma exaustão relativa destas células devido a uma ativação acelerada.Efeitos genéticos em loci codificantes de IL2, de componentes do receptor de IL2 assim como de PTTG1 suportam a interpretação anterior. Mais especificamente, variações genéticas no IL2RA que em controlos favoreciam um aumento de CD25 estavam associadas a uma diminuição da frequência de Foxp3high nos familiares. Nos doentes, os efeitos genéticos de um SNP no locus IL6 indiciam uma contribuição para a condição inflamatória dos doentes possivelmente influenciando o aumento da população Foxp3low. Além disso, este estudo revelou que células Th efectoras “naive” de doentes tinham uma menor predisposição para activação in vitro em comparação com os familiares e controlos. Em conclusão, este estudo permitiu a caracterização de alguns fenótipos nos familiares não afectados, uma vez que se sabe muito pouco acerca deste grupo. O receptor de IL2 parece estar envolvido num efeito compensatório nas Tregs deste grupo no entanto, outros factores genéticos associados ao risco de LES mostraram ter um efeito negativo. A relação da menor activação das células T dos doentes in vitro com propriedades das Tregs ainda está por estudar. No futuro será interessante desenvolver trabalho no sentido de perceber os mecanismos que permitem os familiares de indivíduos que manifestam LES permanecerem não afectados.2013info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/24705http://hdl.handle.net/10316/24705engGodinho, Sandra Íris Sanchesinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-01-20T17:48:33Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/24705Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T20:56:49.579670Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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