Ionic liquids applications as antimalarial Drugs

• Autor(a) principal: SANTOS, Tiago Alexandre Pena
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10362/138496
• topic: Pararasitologia médica; Malária; Antimalarial drugs; Domínio/Área Científica::Ciências Médicas

A malária continua a ser considerada como uma das doenças parasitárias mais letais do mundo, afetando milhões de indivíduos principalmente nas regiões de África Subsaariana e do Sudeste Asiático. Plasmodium falciparum é a espécie principalmente responsável pelos fardos de mortalidade e morbilidade. É também responsável pela emergência e disseminação de resistência aos antimaláricos, incluindo à Terapia Combinada com Derivados de Artemisinina (ACTs) no Sudeste Asiático e mais recentemente em África. Deste modo, o desenvolvimento de novos fármacos antimaláricos é urgentemente necessário. Assim, nós propomos uma estratégia que visa melhorar propriedades dos atuais antimaláricos, denominada de líquidos iónicos (ILs). Estas entidades químicas estão a emergir como novas alternativas custo-efetivas aos antimaláricos atuais. Aqui, nós divulgamos duas abordagens distintas- ILs tensioativos derivados de cloroquina e primaquina (aminoquinolinas), e ILs e um sal hidrotropos para a extração de artemisinina-que foram caracterizados por três técnicas distintas, nomeadamente citometria de fluxo, fluorimetria e espetrofotometria. A atividade antimalárica dos 4 ILs tensioativos derivados da cloroquina e da primaquina com ácidos gordos foi avaliada por citometria de fluxo. Em primeiro lugar, estabeleceu-se uma estratégia de gating foi estabelecida pela utilização de culturas assíncronas de P. falciparum 3D7HT-GFP, para discriminar glóbulos vermelhos infetados e não infetados. Em segundo lugar, concretizou-se um ensaio in vitro para determinar a concentração máxima capaz de inibir metade dos parasitas (IC50), na presença de culturas assíncronas de P. falciparum 3D7HT-GFP após 72 horas de período de incubação. Em terceiro lugar, os compostos foram submetidos a um ensaio de velocidade de ação, que avalia a sua atividade biológica após 24, 48 e 72 horas de incubação com culturas assíncronas de P. falciparum 3D7HT-GFP. Em quarto lugar, o índice de resistência fora determinado através da comparação entre o IC50 determinado para P. falciparum 3D7HT-GFP no segundo ensaio e o IC50 para P. falciparum Dd2, uma estirpe multirresistente. Os extratos enriquecidos em artemisinina foram submetidos a um ensaio de atividade antimalárica por fluorimetria usando o método Whole-Cell SYBR I Green para determinar os valores de IC50 na presença da estirpe P. falciparum 3D7 e a uma avaliação da hemotoxicidade por espectrofotometria. Os ILs tensioativos derivados da cloroquina mostraram ter a mesma atividade do que o fármaco de origem contra a estirpe P. falciparum 3D7HT-GFP, são fármacos de atuação lenta e foram mais ativos contra P. falciparum Dd2, enquanto os derivados da primaquine foram mais ativos contra ambas as estirpes e descritos como fármacos de atuação lenta. Dos extratos enriquecidos em artemisinina, ART-NaSal e ART-CholSal1 foram mais ativos do que a artemisinina e restantes extratos e não demonstraram hemotoxicidade às doses de IC50. Para concluir, as duas abordagens têm características para o desenvolvimento de potenciais fármacos antimaláricos.