Regulatory T cell depletion unleashes an IFNγ+ γδ T cell response in the tumour microenvironment

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Santos, André Miguel Vaz Pinto dos
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/59404
Resumo: Tese de mestrado, Oncobiologia, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2023
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spelling Regulatory T cell depletion unleashes an IFNγ+ γδ T cell response in the tumour microenvironmentInterferon gamaLinfócitos intraepiteliaisLinfócitos T reguladoresMicroambiente tumoralTerapia de imunossupressãoTeses de mestrado - 2022Domínio/Área Científica::Ciências MédicasTese de mestrado, Oncobiologia, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2023Os linfócitos T γδ são mediadores poderosos de imunidade anti-tumoral. Estas células são capazes de orquestrar respostas que controlam a progressão tumoral graças à sua rápida e forte produção de interferão-gamma (IFN-γ), associada à sua capacidade de reconhecer e eliminar células tumorais independentemente da apresentação e processamento de antigénios. Contudo, ainda são amplamente desconhecidos os reguladores celulares e moleculares dos linfócitos T γδ que produzem IFN-γ (γδIFN). Neste trabalho, usando um modelo de cancro da mama triplo negativo (E0771) ortotópico implantado em ratinhos transgénicos FOXP3-DTR, estudámos o impacto da depleção de células T reguladoras nas respostas dos linfócitos T γδ. Demonstrámos que as células T reguladoras CD4+ FOXP3+ (Treg) suprimem os linfócitos T γδIFN, já que estes se acumularam no microambiente tumoral, quer em percentagem, quer em número absoluto, aquando da depleção de células Treg. Os linfócitos T γδ produtores de IL-17, conhecidos pelas suas atividades pro-tumorais, não foram afetados pela depleção dos linfócitos Treg. Propomos que a acumulação de linfócitos T γδIFN seja devida a um aumento da proliferação in situ, já que observámos um aumento da sua proliferação (indicada pelo marcador BrdU) na ausência das células Treg. Co-culturas de células γδIFN e Treg sugerem que este subgrupo imunossupressor possivelmente medeia a sua ação sobre γδIFN através da depleção de IL-2 do meio, ou da produção de IL-13 e IL-10. Adicionalmente, propomos que as células Treg possam também mediar a supressão dos linfócitos T γδIFN ao recrutar ou induzir células miéloides supressoras no microambiente tumoral. Em suma, este trabalho identifica um regulador negativo da atividade anti-tumoral dos linfócitos T γδIFN no microambiente tumoral. Esperamos que as nossas descobertas contribuam para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas capazes de induzir respostas anti-tumorais mais robustas.γδ T cells are potent antitumoral effectors which, due to their fast and strong production of interferon-gamma (IFN-γ), coupled with potent cytotoxicity, contribute to the elimination and control of tumour cells. However, the cellular and molecular regulators of IFNγ-producing γδ (γδIFN) T cells in the tumour microenvironment (TME) are largely unknown. Here, using a murine orthotopic model of breast cancer (E0771) implanted in a FOXP3-DTR transgenic mouse strain, we studied the impact of regulatory T (Treg) cell depletion on γδ T cell responses. We show that murine CD4+ FOXP3+ regulatory T cells exert an overt suppressive effect on IFNγ-producing γδ T cells, as these were significantly increased in frequency and numbers within the TME, upon Treg cell depletion. Interestingly, the pro-tumoral IL-17-producing γδ T cell subset was not affected. We propose that the accumulation of γδIFN cells is a result of increased proliferation in situ, as we observed an increase in tumour-infiltrating BrdU+ IFNγ-producing γδ T cells in the absence of Treg cells. In vitro co-cultures of Treg with γδIFN T cells evoked competition for IL-2 as a potential mechanism involved in γδ T cell inhibition. Moreover, RT-qPCR analysis of tumour-infiltrating Treg and γδIFN T cells also suggested IL-13 and IL-10 as potential candidates, produced by Treg, and involved in the suppression. Finally, we also provide evidence suggesting that Treg cells may act indirectly through the recruitment or induction of suppressive myeloid cells within the TME. Altogether, this work identifies Treg cells as a negative regulator of IFNγ-producing γδ T cells, but not of their IL-17-producing counterparts in the TME. We expect our findings to contribute to the design of new therapeutic strategies capable of inducing stronger anti-tumoural responses.Mensurado, SofiaSantos, Bruno SilvaRepositório da Universidade de LisboaSantos, André Miguel Vaz Pinto dos2023-09-21T13:51:49Z2023-04-142023-04-14T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/59404TID:203276060enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:08:31Zoai:repositorio.ul.pt:10451/59404Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:09:20.575553Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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