Impact of carrier particle shape and size on the mixing behaviour of blends for Dry Powder Inhalers

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Barreiros, Maria Inês Evangelista
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/40063
Resumo: Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018
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spelling Impact of carrier particle shape and size on the mixing behaviour of blends for Dry Powder InhalersBlending parametersCarrierInhalationParticle shapeTeses de mestrado - 2018Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da SaúdeTese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018The formulations investigated in this study are carrier based formulations for inhalation comprising of an adhesive mixtures of different micronized drug particles and large excipient carrier particles with different shapes. The objective was to investigate how a different shape would impact producing adhesive blends and further drug aerosolisation. Three carriers with three different shapes and shape coefficient were selected, along with two different APIs (active pharmaceutical ingredients), the highly cohesive and hydrophobic budesonide (BUD) and the less cohesive and hydrophilic salbutamol sulphate (SS). The tomahawk shaped Respitose, the spherical with pores on its surface Flowlac, and the irregular shaped Duralac were selected as carriers. Impact of carrier properties together with blending parameters such as time and velocity on blend homogeneity were investigated. The most homogenous blends were selected, and the formulations were characterised regarding their aerodynamic performance with Next Generation Impactor (NGI). Results have shown that it was easier to obtain homogeneous blends with SS blends than with BUD and that SS had better aerosolisation performance. This study showed that shape does have a great impact on the behaviour of mixtures for DPIs. Not only does it affect the homogeneity of the blends and how long it takes to obtain blend homogeneity, but also the aerosolisation performance of the API. Carriers with more irregular shape resulted in highest fine particle fractions (FPFs). However, blending velocity also plays an important role. Even though a higher blending velocity might produce more homogeneous mixtures, it showed to have a negative effect on drug detachment upon inhalation as press-on forces during blending act more strongly. These forces are also more strongly felt on smooth surface particles explaining the lower FPF (%) latter comparing with more irregular shaped carriers for both APIs.A administração de medicamentos pela via pulmonar tem despertado muito interesse nas últimas décadas. Há várias vantagens na administração de fármacos (substâncias ativas) por via pulmonar. O fármaco administrado pode ter um efeito local – a nível dos pulmões, como é o caso do sulfato de salbutamol (SS), um broncodilatador – ou um efeito sistémico. Desta forma, o fármaco evita o efeito/ metabolismo de primeira passagem no fígado. Outra vantagem desta via é o facto de ter uma ação rápida, algo extremamente necessário quando se tratam de fármacos broncodilatadores. Inaladores de pó seco (DPIs), o dispositivo utilizado neste estudo, é um dos três tipos de dispositivos de inalação que existem. Existem também nebulizadores e inaladores com válvulas doseadoras (pMDIs). Todos têm características diferentes, vantagens e desvantagens. Os DPIs podem ser também classificados em três categorias, de acordo com o seu design, sendo que o utilizado neste estudo é considerado um inalador de pó seco unidose de primeira geração. Os DPIs são utilizados para administrar sistemas de pó. As formulações utilizadas nos inaladores de pó seco podem conter, ou não, partículas transportadoras. Como as partículas do fármaco são micronizadas (entre 1-5 μm), as mesmas tendem a ser muito coesivas. Desse modo, partículas transportadoras podem ser usadas para melhorar o escoamento do sistema. No entanto, ao escolher-se um sistema transportador, as suas propriedades podem ter um grande impacto na mistura produzida e consequente deposição do fármaco. É por isso mesmo que as propriedades das partículas transportadoras têm um papel extremamente importante. Não só o tamanho tem influência, a forma, propriedades da superfície das partículas, escoamento e coesividade das partículas e tamanho do lote também. Além das propriedades das partículas, o tipo de misturador, tempo e velocidade de mistura também podem ter grande influência na obtenção de uma mistura homogénea e posterior deposição do fármaco. As formulações investigadas neste estudo são sistemas transportadores para inalação, sendo as mesmas misturas adesivas de diferentes fármacos micronizados com partículas transportadoras excipientes de maior dimensão e diferentes formas. O objetivo consistiu em investigar se uma diferente forma teria impacto na produção de misturas adesivas e posterior aerossolização do fármaco. Foram selecionados três transportadores com diferentes formas e coeficiente de forma, além de duas substâncias ativas (SA) – o muito coesivo e hidrofóbico budesonida (BUD) e o menos coesivo e hidrofílico sulfato de salbutamol (SS). Como partículas transportadoras (à base de lactose) foram selecionadas a Respitose de forma ‘tomahawk’, o esférico Flowlac que tem poros na sua superfície e, o Duralac de forma irregular. Para ser possível distinguir as partículas transportadoras, além da sua observável morfologia, foi também calculado o seu coeficiente de forma. Este coeficiente permite diferenciar a forma das partículas, tendo ao mesmo tempo em conta a rugosidade das mesmas. Por definição, uma partícula transportadora com um coeficiente de forma mais baixo, leva à produção de uma mistura mais estável, sendo que a mesma demora menos tempo a atingir homogeneidade. No entanto, as partículas de fármaco estão menos intensamente adsorvidas na superfície das partículas transportadoras – sendo que as mesmas têm uma superfície mais lisa –, levando a uma mais fácil libertação do fármaco. Esta mais fácil libertação explica a maior tendência que estas misturas têm para segregarem. Os três tipos de partículas transportadoras têm valores diferentes de coeficiente de forma. A Respitose, tendo uma superfície mais lisa, obteve o menor valor de coeficiente de forma. O Flowlac, sendo esférico, mas com poros na sua superfície, obteve um valor intermédio. O Duralac, sendo bastante irregular e rugoso era a lactose com o mais elevado coeficiente de forma. O impacto das propriedades das partículas, coeficiente de forma e morfologia dos transportadores além da natureza das partículas de fármaco, juntamente com os parâmetros de mistura, tempo e velocidade, foram investigados. As misturas mais homogéneas foram selecionadas e as formulações foram caracterizadas segundo o seu desempenho aerodinâmico com o Next Generation Impactor (NGI). Os resultados demonstraram uma mais fácil obtenção de misturas homogéneas utilizando sulfato de salbutamol em vez de budesonida. Demonstraram também que o sulfato de salbutamol tem uma melhor aerossolização. O estudo também mostrou que a forma das partículas transportadoras tem um grande impacto no comportamento das misturas para DPIs. O budesonida, sendo mais coesivo, tende a formar aglomerados entre si, sendo os mesmos de difícil separação em partículas singulares. Desta forma, torna-se mais difícil uma distribuição uniforme do fármaco na superfície das partículas transportadoras. O mesmo também pode ser a explicação pela maior adesão das partículas de fármaco às paredes do recipiente onde foi feita a mistura. Essa mesma coesividade leva também a que seja necessário um maior tempo de mistura de forma a obter-se uma mistura homogénea. Não só foi necessário um maior tempo de mistura como também foi imperativa uma maior velocidade do misturador para que as misturas tivessem um maior grau de homogeneidade. Tal resultado pode ser explicado pela diferença de coesividade entre os fármacos. Isso não só afeta a obtenção de misturas homogéneas como a deposição do fármaco nos estágios mais baixos do NGI. Ao formar aglomerados, o budesonida acaba por ter um valor mais elevado de diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD), algo observável na análise dos resultados deste estudo. Quanto à forma das partículas transportadoras, a mesma demonstrou não só afetar a homogeneidade das misturas produzidas como o tempo que leva à obtenção de uma mistura homogénea. A mesma mostrou ter também um impacto na aerossolização do fármaco. A forma mais irregular e, a maior rugosidade do Duralac levou no geral, à produção de misturas mais homogéneas para ambas as substâncias ativas. A obtenção de misturas homogéneas contendo Flowlac como transportador mostrou-se difícil, algo que pode ser explicado pela existência de poros onde partículas de substância ativa se podem acumular, além de zonas de forte adesão entre partículas. Misturas com este transportador foram então excluídas aquando a seleção para caracterização do desempenho aerodinâmico dos fármacos por NGI. Apesar da definição de coeficiente de forma dizer que, para um valor mais baixo, um menor tempo de mistura permite a obtenção de misturas homogéneas, observou-se que um maior tempo de mistura beneficiou no geral o grau de homogeneidade das misturas para qualquer um dos transportadores utilizados. No geral, observou-se também um efeito positivo na utilização de uma maior velocidade de mistura. Desse modo, foram comparadas misturas contendo Respitose e Duralac. Compararam-se diferentes velocidades para misturas contendo o mesmo transportador (misturas a 30 e 90 rpm com Duralac, tanto com SS como BUD) e a influência de uma forma e coeficiente de forma diferentes em misturas produzidas a uma mesma velocidade (velocidade de 90 rpm para Respitose e Duralac, também com SS e BUD). Não se comparou, no entanto, a influência do tempo na aerossolização dos fármacos. Misturas contendo partículas transportadoras com uma forma mais irregular, como é o caso do Duralac, resultaram numa maior fine particle fraction (FPF). No entanto, a velocidade de mistura também mostrou ter um papel importante. Apesar de uma maior velocidade (90 rpm) produzir misturas mais homogéneas, o mesmo mostrou ter um efeito negativo na separação da substância ativa do transportador. Isto deve-se ao facto das forças press-on serem sentidas mais intensamente. Estas forças são também mais fortes em partículas de superfície lisa, como é o caso da Respitose, o que explica o valor mais baixo de FPF quando comparado com partículas transportadoras de forma mais irregular, para ambas as substâncias ativas.Pinto, João F.Zellnitz, SarahRepositório da Universidade de LisboaBarreiros, Maria Inês Evangelista2021-11-23T01:30:34Z2018-11-2320182018-11-23T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/40063TID:202251616enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:39:09Zoai:repositorio.ul.pt:10451/40063Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:53:48.476954Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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