HIV-1 infection on Follicular Helper T cells
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2017 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | eng |
Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10362/27096 |
Resumo: | RESUMO: A infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) é considerada uma doença controlável sob terapia anti-retroviral, embora ainda não seja capaz de erradicar os reservatórios celulares que sustentam a contínua replicação de VIH-1. As células T auxiliares do tipo folicular (TFH) foram indicadas como o maior santuário de VIH-1. Estas células localizam-se principalmente nos centros germinativos (CGs), dos orgãos linfáticos secundários, e são especializadas em induzir a produção de anticorpos pelos linfócitos B. Apesar do seu papel crucial na infecção pelo VIH-1, ainda existem muitas lacunas em relação ao modo como o VIH-1 explora a sua maquineria celular de forma a proliferar. Por isso, o objectivo deste trabalho é contribuir para elucidação deste mistério através do isolamento de linfócitos CD4+ de amígdalas de dadores humanos saudáveis, infectando-os com VIH-1 ex vivo e identificando a população de TFH por citometria de fluxo. Este trabalho apresenta evidências em como o VIH-1 preferencialmente infecta e expande a população de CG TFH através do aumento da expressão do seu factor de transcrição Bcl6 e receptor quimiotáctico CXCR5, também aumenta a sua sobrevivência e proliferação, medida pela proteína nuclear Ki67. O VIH-1 impõe um estado de activação (expressão de CD69 aumentada) e, consequentemente, um metabolismo acrescido, especificamente a via metabólica fosforilação oxidativa (massa mitocondrial aumentada), para fazer face às exigências energéticas da replicação viral e manutenção do reservatório celular. Adicionalmente, este vírus modula a sinalização das TFH através do aumento da expressão do receptor de células T-CD3, receptor do tipo toll 7 e citoquinas pró-inflamatórias (IL-21, IL-17 e IFNγ) de forma a promover a sua sobrevivência e proliferação. Estes resultados constituem o trabalho de base fundamental e propiciam avenidas de investigação promissoras para elucidar o mecanismo de infecção pelo VIH-1 neste reservatório celular visando o desenvolvimento de estratégias de curas funcionais. |
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HIV-1 infection on Follicular Helper T cellsVIH-1Células TReservatório celularSinalização celularHIV-1T cellsCellular reservoirCell signalingCiências MédicasRESUMO: A infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) é considerada uma doença controlável sob terapia anti-retroviral, embora ainda não seja capaz de erradicar os reservatórios celulares que sustentam a contínua replicação de VIH-1. As células T auxiliares do tipo folicular (TFH) foram indicadas como o maior santuário de VIH-1. Estas células localizam-se principalmente nos centros germinativos (CGs), dos orgãos linfáticos secundários, e são especializadas em induzir a produção de anticorpos pelos linfócitos B. Apesar do seu papel crucial na infecção pelo VIH-1, ainda existem muitas lacunas em relação ao modo como o VIH-1 explora a sua maquineria celular de forma a proliferar. Por isso, o objectivo deste trabalho é contribuir para elucidação deste mistério através do isolamento de linfócitos CD4+ de amígdalas de dadores humanos saudáveis, infectando-os com VIH-1 ex vivo e identificando a população de TFH por citometria de fluxo. Este trabalho apresenta evidências em como o VIH-1 preferencialmente infecta e expande a população de CG TFH através do aumento da expressão do seu factor de transcrição Bcl6 e receptor quimiotáctico CXCR5, também aumenta a sua sobrevivência e proliferação, medida pela proteína nuclear Ki67. O VIH-1 impõe um estado de activação (expressão de CD69 aumentada) e, consequentemente, um metabolismo acrescido, especificamente a via metabólica fosforilação oxidativa (massa mitocondrial aumentada), para fazer face às exigências energéticas da replicação viral e manutenção do reservatório celular. Adicionalmente, este vírus modula a sinalização das TFH através do aumento da expressão do receptor de células T-CD3, receptor do tipo toll 7 e citoquinas pró-inflamatórias (IL-21, IL-17 e IFNγ) de forma a promover a sua sobrevivência e proliferação. Estes resultados constituem o trabalho de base fundamental e propiciam avenidas de investigação promissoras para elucidar o mecanismo de infecção pelo VIH-1 neste reservatório celular visando o desenvolvimento de estratégias de curas funcionais.ABSTRACT: Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection is considered a manageable disease under antiretroviral therapy, although it is still unable to eradicate cellular reservoirs that harbor ongoing HIV-1 replication. Follicular helper T (TFH) cells were pointed as the major HIV-1 sanctuary. They are mainly located in germinal centers (GCs), within secondary lymphoid organs, and are specialized in inducing antibody production from B cells. Despite their crucial role in HIV-1 infection, there is still a lot of gaps to fill regarding how this virus exploits their machinery in order to thrive. For that reason, the aim of this work is to take a step closer to unveil this mystery by isolating CD4+ T cells from healthy human tonsils, infect them ex vivo with HIV-1 and identify the TFH population by flow cytometry. This work presents evidences that HIV-1 preferentially infects and expands GC TFH population by upregulating its transcription factor Bcl6 and chemokine receptor CXCR5, it also increases its survival and proliferation, measured by nuclear protein Ki67. HIV-1 imposes a state of activation (increased CD69) and, consequently, augmented metabolism, specifically the oxidative phosphorylation metabolic pathway (increased mitochondrial mass) to meet it energy demands for replication and cellular reservoir maintenance. Furthermore, this virus modulates TFH signaling by upregulating T-cell receptor-CD3, Toll-like receptor 7 and pro-inflammatory cytokines (IL-21, IL-17 and IFNγ) to promote its survival and proliferation. Overall, these findings reveal the urgent need to investigate HIV-1 infection mechanism in this cellular reservoir aiming at developing functional cure strategies.Soares, HelenaRUNSousa, Ana Raquel Lourenço2017-12-21T11:52:38Z2017-12-182017-12-18T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10362/27096TID:201790033enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-03-11T04:14:23Zoai:run.unl.pt:10362/27096Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T03:28:38.629568Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
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RESUMO: A infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) é considerada uma doença controlável sob terapia anti-retroviral, embora ainda não seja capaz de erradicar os reservatórios celulares que sustentam a contínua replicação de VIH-1. As células T auxiliares do tipo folicular (TFH) foram indicadas como o maior santuário de VIH-1. Estas células localizam-se principalmente nos centros germinativos (CGs), dos orgãos linfáticos secundários, e são especializadas em induzir a produção de anticorpos pelos linfócitos B. Apesar do seu papel crucial na infecção pelo VIH-1, ainda existem muitas lacunas em relação ao modo como o VIH-1 explora a sua maquineria celular de forma a proliferar. Por isso, o objectivo deste trabalho é contribuir para elucidação deste mistério através do isolamento de linfócitos CD4+ de amígdalas de dadores humanos saudáveis, infectando-os com VIH-1 ex vivo e identificando a população de TFH por citometria de fluxo. Este trabalho apresenta evidências em como o VIH-1 preferencialmente infecta e expande a população de CG TFH através do aumento da expressão do seu factor de transcrição Bcl6 e receptor quimiotáctico CXCR5, também aumenta a sua sobrevivência e proliferação, medida pela proteína nuclear Ki67. O VIH-1 impõe um estado de activação (expressão de CD69 aumentada) e, consequentemente, um metabolismo acrescido, especificamente a via metabólica fosforilação oxidativa (massa mitocondrial aumentada), para fazer face às exigências energéticas da replicação viral e manutenção do reservatório celular. Adicionalmente, este vírus modula a sinalização das TFH através do aumento da expressão do receptor de células T-CD3, receptor do tipo toll 7 e citoquinas pró-inflamatórias (IL-21, IL-17 e IFNγ) de forma a promover a sua sobrevivência e proliferação. Estes resultados constituem o trabalho de base fundamental e propiciam avenidas de investigação promissoras para elucidar o mecanismo de infecção pelo VIH-1 neste reservatório celular visando o desenvolvimento de estratégias de curas funcionais. |
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