Is glycolysis a target to combat the malaria parasite? Evaluation of the effect of 2,3-disphosphoglycerate on parasite susceptibility

• Autor(a) principal: MORAIS , Inês Navalho
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10362/116359
• topic: Ciências biomédicas; Microbiologia médica; Biologia molecular; Malária; Domínio/Área Científica::Ciências Médicas

A malária é uma doença causada por um parasita unicelular do género Plasmodium, transmitido pela picada de um mosquito fêmea do género Anopheles. Ocorre principalmente em países com clima tropical e subtropical. Em 2017, foram diagnosticados cerca de 219 milhões de casos e 435 000 pessoas morreram devido à doença. A luta contra a malária é um desafio constante, principalmente devido ao rápido surgimento de resistências a novos fármacos, sendo a pesquisa de novos antimalários essencial para a sua eliminação. Existem factores genéticos do hospedeiro capazes de reduzir a susceptibilidade à doença. Como resultado da pressão selectiva exercida pela malária sobre o genoma humano, um em cada seis humanos no mundo é afectado por variantes nos eritrócitos que conferem alguma proteção contra a doença, como é o caso da drepanocitose ou anemia falciforme, talassemias e deficiências enzimáticas como glucose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) e piruvato cinase (PK), entre outros. A compreensão dos mecanismos subjacentes a esta protecção poderá ajudar a encontrar novas ferramentas para lutar contra esta doença. No caso da deficiência em PK, as duas maiores anormalidades metabólicas são a baixa síntese de ATP e o aumento da concentração de 2,3-DPG. Esta tese tem como objetivo determinar o efeito do aumento de 2,3-DPG no desenvolvimento parasitário em culturas in vitro de dois clones de Plasmodium falciparum – sensível (3D7) e resistente (Dd2) à cloroquina, através de ensaios de suscetibilidade (IC50), invasão e maturação e do seu efeito na produção de ATP na glicólise de forma a perceber se o 2,3-DPG poderá ter potencial para ser transformado num agente antimalárico. Os resultados obtidos evidenciam diminuição do crescimento parasitário com o aumento da concentração do 2,3-DPG, tendo os valores de IC50 calculados às 24h, 48h e 72h variado entre 7.60 e 2,52 para a estirpe 3D7 e 8,18 e 2,34 para Dd2. Nos ensaios de invasão–maturação observou-se uma redução dos níveis de invasão dos eritrócitos na presença de 2,3-DPG quando comparados com o controlo (sem o metabolito).