Towards injectable theranostic platforms: magnetic peptide-based supramolecular hydrogels with drug-delivery, MRI reporting and hyperthermia capabilities

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pereira, Teresa Sousa
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/78339
Resumo: Dissertação de mestrado em Medicinal Chemistry
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spelling Towards injectable theranostic platforms: magnetic peptide-based supramolecular hydrogels with drug-delivery, MRI reporting and hyperthermia capabilitiesDesenvolvimento de plataformas teranósticas injetaveis: hidrogéis magnéticos supramoleculares baseados em peptídos com capacidade de entrega de fármacos, IRM e hipertemia magnéticaSuccinic acid N-capped dehydropeptidesSelf-assemblyHydrogelsSPIONHyperthermiaMRIDrug-deliveryCancer theranosticsDesidropeptídos N-protegidos com acido sucinicoAuto-associaçãoHydrogeisHipertermiaIRMEntrega de fármacosTeranóstico de cancroCiências Naturais::Outras Ciências NaturaisDissertação de mestrado em Medicinal ChemistrySelf-assembled peptide-based hydrogels are the novel paradigm biomaterials: synthetic versatility and amenability to automation, high water content and fibril structure, biocompatibility and degradability and responsiveness to environmental stimuli. A new family of di- and tri-peptide succinic acid N-capped dehydropeptide hydrogelators (suc-Xaa-ΔPheOR and suc-Xaa-Xaa-ΔPheOR; suc - succinic acid, Xaa - Phe or 3-(2-naphthyl)-L-alanine; R- Me or H) was prepared and characterised. Self-assembly (UV-Vis, fluorescence and CD spectroscopy), hydrogelation and rheological studies demonstrated the succinic acid N-capped hydrogels display excellent elasticity, thermal and mechanical stability and recovery properties. Magnetic hydrogels, with incorporation of SPION (0.4 wt %, 14 wt %Fe SPION), retain the fibril network structure and self-healing properties of the non-magnetic hydrogels. These materials were characterised as potential Contrast Agents (CA) for T2w MRI by relaxometry (1.5 T, 60 MHz, 37 ºC) and MRI (3 T, 120 MHz, 37 ºC) phantoms and T1,2 relaxation maps. The magnetic hydrogels display significant concentration-dependent T2w contrast enhancement and relaxivity (r2, mM-1s-1) values similar to the SPION preparation. Paramagnetic hydrogels, with incorporated Gd3+ complexes, display concentration-dependent T1w contrast enhancement, and relaxivity values (r1, mM-1s-1) comparable to the Gd complexes in solution. The heating efficacy of the magnetic hydrogels (0.4 wt %, 14 wt %Fe SPION) was evaluated by the parameter Specific Absorption Rate (SAR, H = 250 G, f = 869 Hz). Despite a moderate SAR reduction, comparing to the SPION preparation, the magnetic hydrogels attain temperatures (~ 50 ºC) suitable for cancer hyperthermia. Non-magnetic (0.4 wt %) and magnetic hydrogels (0.4 wt %, 14 wt %Fe SPION) were tested as nanocarriers for drug deliver with model drugs: methyl orange dye (negative charge), methylene blue dye (positive charge) and the antibiotic ciprofloxacin (zwitterionic structure at neutral pH). The release mechanism was identified as Fickian diffusion. The magnetic hydrogel suc-NapPheΔPheOMe (0.4 wt %, 14 wt %Fe SPION) was injected into a mouse xenograft tumour model (cell line CT26). T2w MRI monitoring confirmed that the hydrogel was retained by the tumour over the experiment duration (3 days). The work carried out in this thesis represents a decisive step towards the development of magnetic self-assembled peptide-based hydrogels as theranostic cancer platforms.Hidrogeis baseados na auto-associação peptídica são os novos biomateriais: versatibilidade de síntese e amenidade para automação, alto teor de água e estrutura fibrilar, biocompatibilidade, degradabilidade e resposta a estimulos ambientais. Uma nova família de hidrogeladores di- e tri-peptidicos N-protegidos com anidrido sucínico (suc-Xaa-ΔPheOR and suc-Xaa-Xaa-ΔPheOR; suc – anidrido sucínico, Xaa - Phe or 3-(2-naftil)-L-alanina; R- Me or H) foi preparada e caracterizada. Estudos de auto-associação (UV-Visivel, fluorescência e dicroísmo circular), hidrogelação e reologia mostraram que os hidrogeis N-protegidos com anidrido sucínico exibem excelente elasticidade, estabilidade térmica, mecânica e recuperação. Os hidrogéis magnéticos (com SPION) (0.4 wt %, 14 wt %Fe SPION), mantêm estrutura em rede fibrilar e propriedades de auto-regeneração dos hidrogéis não magnéticos. Estes materiais foram caracterizados como potenciais agentes de contraste (AC) para T2p IRM por relaxometria (1.5 T, 60 MHz, 37 ºC) e por IRM (3 T, 120 MHz, 37 ºC) e mapas de relaxação T1,2. Os hidrogéis magnéticos apresentam aumento de contraste T2p dependente da concentração e relaxividades (r2, mM-1s-1) semelhantes às dos SPION. Hidrogeis paramagnéticos com complexos de Gd3+ incorporados demostram um aumento de contraste T1p dependente da concentração e relaxividades (r1, mM-1s-1) comparáveis às do complexo em solução. A eficácia de aquecimento dos hidrogeis magnéticos (0.4 wt %, 14 wt %Fe SPION) foi avaliada pela taxa de absorção específica (TAE, H= 250 G, f= 869 Hz). Apesar de uma redução moderada do TAE, comparativamente aos SPION em solução, os hidrogéis magnéticos alcançam temperaturas (~50 ºC) adqueadas para hipertermia do cancro. Os hidrogeis não magnéticos (0.4 wt %) e magnéticos (0.4 wt %, 14 wt %Fe SPION) foram testados como nano-transportadores para entrega de fármacos com as drogas modelo: o corante alaranjado de metil (carga negativa), o corante azul de metileno (carga positiva) e o antibiótico ciprofloxacina (estrutura zwiteriónica a pH neutro). O mecanismo de libertação foi identificado como difusão de Fickian. O hidrogel magnético suc-NapPheΔPheOMe (0.4 wt %, 14 wt %Fe SPION) foi injetado num rato (cell line CT26). Monitorização T2p IRM confirmou que o hidrogel foi retido pelo tumor durante a experiência (3 dias). Esta tese é uma contribuição para o desenvolvimento de plataformas de hidrogeis magnéticos baseados na auto-associação de desidropeptidos.Martins, J. A. R.Bañobre-Lopez, ManuelUniversidade do MinhoPereira, Teresa Sousa20212021-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/78339eng202991385info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:54:38Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/78339Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:54:14.833934Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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