Síntese de compostos indólicos ativadores da p53

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silva, Adriana Margarida Duarte e
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/58212
Resumo: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Síntese de compostos indólicos ativadores da p53p53Interações proteína-proteínaSpirooxindóisIndoloquinolinasIndoloisoquinolinasG-quadruplexo de ADNCancroTeses de mestrado - 2021Ciências da SaúdeTese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A proteína p53 é uma proteína supressora de tumores. Na maior parte dos casos de cancro, a sua função encontra-se inativa. Esta inativação pode ocorrer por mutação ou silenciamento do gene da p53 ou por a p53 se encontrar inibida pelos seus reguladores negativos. Uma estratégia de grande relevância no tratamento do cancro passou a ser a investigação de pequenas moléculas capazes de reativar a p53 ou de ativar a sua expressão. Também o recurso à combinação de dois ou mais fármacos que atuam por mecanismos diferentes se tem revelado uma estratégia vantajosa em oncoterapia. No âmbito desta dissertação de mestrado, desenharam-se e sintetizaram-se moléculas indólicas, incluindo: derivados de spirooxindóis, indutores da expressão da p53 por inibição do seu regulador negativo MDM2 e derivados de indoloquinolinas e indoloisoquinolinas, ligandos de G-quadruplexos (G4) de ADN, inibidores da expressão de oncogenes em células cancerígenas e indutores de apoptose por ativação da expressão da p53. Foram sintetizados, isolados e caracterizados por espetroscopia de RMN 18 compostos. Os derivados spiropirazolina oxindóis 11b e 12b foram obtidos por reação de cicloadição 1,3-dipolar entre as respetivas indolinonas e cloretos de hidrazonilo. A síntese das indolo[3,2-b]quinolinas 20a e 21a realizou-se com sucesso, tendo-se feito melhorias aos procedimentos de síntese dos intermediários 34 e 35. Desenharam-se e sintetizaram-se novos ligandos de G-quadruplexos: os derivados 5-acetamida (40 e 23), 5-benzilamina (24 e 25) e 5-benzamida (26) do composto 5-amino-11H-indolo[3,2-c]isoquinolina (36). Este foi obtido por reação one-pot e utilizado como material de partida para a síntese dos derivados na posição 5. Destas novas moléculas, obtiveram-se os compostos 40, 25 e 26. Concluiu-se que o grupo 5-NH2 da indolo[3,2-c]isoquinolina 36 é um nucleófilo fraco, particularmente com haletos de acetilo e benzoílo, reagindo, no entanto, melhor com haletos de benzilo, nas condições experimentadas. As indoloisoquinolinas 36, 25 e 26 foram estudadas por ensaios de fusão por FRET para avaliação da sua capacidade de estabilização térmica de G4s, verificando-se que não são bons ligandos estabilizadores de G4s, pois apresentaram valores de ΔTm<1. O efeito anti-cancerígeno da combinação dos spirooxindóis 11b ou 12b com a indoloquinolina 20a será futuramente estudado. As conclusões retiradas deste trabalho quanto à reatividade do grupo 5-NH2 da indolo[3,2-c]isoquinolina são bastante relevantes para a continuação do trabalho de desenho e síntese de novos ligandos de G4s.The p53 protein is a tumor suppressor. In most cancers its function is not activated. This can occur by mutation or silencing of the gene that codifies for p53, or by inhibition of p53 by negative regulation. One of the strategies of great relevance in the treatment of cancer is the search for small molecules capable of reactivating p53’s function or activating its expression. Also, the combination of two or more anticancer drugs with different mechanisms of action is a strategy that has shown several advantages over monothera-py. For this thesis, several indole derivatives were designed and synthesized, including: spirooxindole derivatives, inducers of the expression of p53 by inhibition of its negative regulator MDM2 and indoloquinoline and indoloisoquinoline derivatives, which are G-quadruplexes ligands that activate p53 expression and down-regulate the expression of oncogenes in cancer cells. Eighteen compounds were synthetized, isolated and characterized by NMR spectroscopy. Spiropyrazoline oxindole derivatives 11b and 12b were obtained by 1,3-dipolar cycloaddition of respective indolinones and hydrazonyl chlorides. Indolo[3,2-b]quinolines 20a and 21a were also successfully obtained and improvements to the synthetic procedures of intermediates 34 and 35 were made. New potential G4 ligands were designed, namely, 5-acetamides (40 and 23), 5-benzylamine (24 and 25) and 5-benzylamide (26) derivatives of compound 5-amino-11H-indolo[3,2-c]isoquinoline (36). Compound 36 was obtained through one-pot reaction and used as the starting material for the synthesis of derivatives in position 5. Derivatives 40, 25 and 26 were successfully obtained. It was concluded that the 5-NH2 group in the indolo[3,2-c]isoquinoline skeleton is a weak nucleophile, particularly with acetyl and benzoyl halides, but reacts well with benzyl chloride, in the conditions used. Indoloisoquinoline derivatives 36, 25 and 26 were studied by FRET melting assay, for their G4 stabilizing capacity. It was concluded that they are not good G4 stabilizing ligands, presenting values of ΔTm<1. The antiproliferative effect in cancer cells of spirooxindoles 11b or 12b in combination with the indoloquinoline 20a will be soon studied. The conclusions withdraw from this study on the reactivity of the 5-NH2 group of indolo[3,2-c]isoquinoline are very relevant for the design and synthesis of new G4 ligands.iMed.ULisboa/Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.Paulo, Maria Alexandra da SilvaSantos, Maria Manuel Duque Vieira Marques dosRepositório da Universidade de LisboaSilva, Adriana Margarida Duarte e2023-06-14T14:56:53Z2021-02-112021-01-292021-02-11T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/58212TID:203207378porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:06:57Zoai:repositorio.ul.pt:10451/58212Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:08:31.433174Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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