SOX2 a master gene regulating progression in prostate cancer?

• Autor(a) principal: Ribeiro, Diana Roberta da Cruz
• Data de Publicação: 2016
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10773/17903
• topic: Regulação genética; Cancro da próstata - Diagnóstico; Biologia molecular e celular; Células estaminais - Marcadores bioquímicos

Os marcadores de células estaminais constituem excelentes ferramentas de prognóstico para determinar a progressão e sobrevivência de pacientes diagnosticados com cancro da próstata metastático. Dentro deste grupo de marcadores encontra-se o SOX2, um fator de transcrição expresso em lesões metastáticas de carcinomas da próstata resistentes aos androgénios. Em neoplasmas primários da próstata, a expressão de SOX2 encontra-se frequentemente elevada, apresentando uma utilidade semelhante ao fator Gleason, e ao antigénio específico da próstata para o prognóstico numa pequena serie de 30 pacientes. Modelos experimentais em ratinhos apontam que células basais SOX2+ contribuem para a população de células luminais e para a tumorigénese em ratinhos mutantes para a p63 e o PTEN. O SOX2 é um gene cuja expressão é reprimida pelo receptor de androgénios, possuindo um papel essencial na aquisição de fenótipos de resistência à castração. Além disso, encontra-se igualmente envolvido nos processos de aquisição de resistência ao paclitaxel na linha celular PC3 através da via de sinalização PI3K/Akt. No entanto, apesar do seu papel no aparecimento de metástases ser cada vez mais evidente, a sua função e a forma como é modulado neste tipo de lesão permanece ainda por identificar. Após confirmação de um diagnóstico positivo para cancro da próstata, ao paciente podem ser apresentadas várias vias de tratamento, incluindo opções de monotorização ativa, prostectomia radical ou radioterapia. Atualmente, a prostectomia radical constitui uma cirurgia associada a elevadas taxas de mortalidade e a elevados gastos económicos para o sistema de saúde. Além disso, as terapias habitualmente direcionadas para o cancro da próstata interferem significativamente com a qualidade de vida do paciente. Assume-se assim, que o desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas, assim como de diagnóstico, será de extrema urgência. Este projeto tem como objetivo avaliar a possível aplicação do SOX2 no desenvolvimento de novos critérios de diagnóstico, assim como determinar o seu possível envolvimento na progressão de carcinomas da próstata. Especificamente, o principal objetivo deste estudo é compreender qual o papel exato do SOX2 nos processos invasivos, utilizando uma série de casos e linhas celulares de cancro da próstata. Assim, foi possível demonstrar que o silenciamento do SOX2 mediado por siRNAs fomentou uma redução significativa das capacidades migratórias, e ainda, um aumento da morte celular programada nas células da linha PC3, onde a expressão de SOX2 foi silenciada. Verificamos que a expressão de SOX2 em células basais de amostras de cancro da próstata, encontrava-se aumentada em comparação ao tecido adjacente normal, corroborando a hipótese de que o SOX2 poderá estar envolvido na tumorigénese da próstata. Procedeu-se ainda a uma avaliação da relação existente entre a expressão de SOX2 e uma série de critérios clínicos e histopatológicos. Verificou-se que o SOX2 encontra-se significativamente associado a um maior risco de recorrência após tratamento primário, sugerindo que este fator de transcrição poderá desempenhar uma função importante nos mecanismos subjacentes à recorrência tumoral. De um modo geral, a caraterização das atividades do SOX2 ao longo do desenvolvimento, progressão e recorrência de carcinomas da próstata, tornar-se-á um importante passo no sentido de compreender os processos biológicos implícitos nesta condição. Em última análise, tal poderá conduzir à descoberta de novas estratégias promissoras para o tratamento de carcinomas da próstata, baseadas na repressão de SOX2.