Avaliação do potencial antiglicante e atividade antidiabética de novas aminoguanidinas e derivados planejados no modelo de diabetes induzida pela estreptozotocina
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Data de Publicação: | 2019 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da Universidade Federal de Alagoas (UFAL) |
Texto Completo: | http://www.repositorio.ufal.br/handle/riufal/5071 |
Resumo: | Diabetes mellitus (DM) is considered a health problem all over the world. Characterized by a group of metabolic disorders resulting from defects in insulin secretion, insulin action or both. One of the major problems arising from the disease is the complications from chronic hyperglycemia and these complications have a direct relationship with the accumulation of advanced glycation products (AGEs). Different substances have been studied as strategies for the prevention of complications of diabetes, especially substances with potential anti-graft, such as aminoguanidine. In order to discover new active compounds capable of inhibiting the formation of advanced glycation products, aminoguanidine derivatives were designed, which evaluated their antiglanding action and the antidiabetic activity was evaluated. For the evaluation of the antiglicante activity, the AGEs were produced using bovine serum albumin (BSA) and glucose as the glycator. Of the 22 aminoguanidine derivatives studied, 4 of them showed inhibition results below 50%, 8 with inhibition percentages between 50 and 69%, 10 compounds showed percent inhibition above 70%. The compounds LQM 103, LQM 130, LQM 140 and LQM 141 showed the best results, with respectively 95, 94, 98 and 99% inhibition of AGEs during the 56 days of incubation, showing to have a strong anti-AGE potential. Cellular cytotoxicity assay was performed in vitro by cell viability (MTT-tetrazolium). MTT results indicated that the aminoguanidine derivatives tested did not show cytotoxicity against 3T3 fibroblasts at concentrations of 10 and 100 μM. Only the compound LQM 98 showed 10 μM cytotoxicity against J774A.1 macrophages cells, although this compound was among those that showed 70% inhibition of the formation of advanced glycation end products. The most promising compounds were selected for the in vivo study of acute and antidiabetic toxicity. No evidence of acute toxicity was observed at ponderal, hematological, serological and histological biochemical levels. In the antidiabetic assay, the aminoguanidine derivatives promoted a glycemic reduction in treated animals up to 60%. In this way, it can be inferred that the aminoguanidine derivatives LQM 140 and LQM 141 were the most promising ones directed to the antiglicante and antidiabetic activity. However, further studies need to be carried out to better understand the relationships between DM, the antiglican activity of aminoguanidine derivatives, in order to elucidate the mechanisms of action and to establish the therapeutic potential of these compounds for diabetic patients and to prevent the chronic complications that accompany hyperglycemia. |
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Avaliação do potencial antiglicante e atividade antidiabética de novas aminoguanidinas e derivados planejados no modelo de diabetes induzida pela estreptozotocinaEvaluation of antiglandin potential and antidiabetic activity of new aminoguanidines and derivatives designed planned in the model of diabetes induced by estreptozotocinTranstornos do metabolismo de glucoseDiabetes mellitusProdutos finais de glicação avançadaMetforminaDisorders of glucose metabolismAdvanced glycation end productsMetforminCNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICADiabetes mellitus (DM) is considered a health problem all over the world. Characterized by a group of metabolic disorders resulting from defects in insulin secretion, insulin action or both. One of the major problems arising from the disease is the complications from chronic hyperglycemia and these complications have a direct relationship with the accumulation of advanced glycation products (AGEs). Different substances have been studied as strategies for the prevention of complications of diabetes, especially substances with potential anti-graft, such as aminoguanidine. In order to discover new active compounds capable of inhibiting the formation of advanced glycation products, aminoguanidine derivatives were designed, which evaluated their antiglanding action and the antidiabetic activity was evaluated. For the evaluation of the antiglicante activity, the AGEs were produced using bovine serum albumin (BSA) and glucose as the glycator. Of the 22 aminoguanidine derivatives studied, 4 of them showed inhibition results below 50%, 8 with inhibition percentages between 50 and 69%, 10 compounds showed percent inhibition above 70%. The compounds LQM 103, LQM 130, LQM 140 and LQM 141 showed the best results, with respectively 95, 94, 98 and 99% inhibition of AGEs during the 56 days of incubation, showing to have a strong anti-AGE potential. Cellular cytotoxicity assay was performed in vitro by cell viability (MTT-tetrazolium). MTT results indicated that the aminoguanidine derivatives tested did not show cytotoxicity against 3T3 fibroblasts at concentrations of 10 and 100 μM. Only the compound LQM 98 showed 10 μM cytotoxicity against J774A.1 macrophages cells, although this compound was among those that showed 70% inhibition of the formation of advanced glycation end products. The most promising compounds were selected for the in vivo study of acute and antidiabetic toxicity. No evidence of acute toxicity was observed at ponderal, hematological, serological and histological biochemical levels. In the antidiabetic assay, the aminoguanidine derivatives promoted a glycemic reduction in treated animals up to 60%. In this way, it can be inferred that the aminoguanidine derivatives LQM 140 and LQM 141 were the most promising ones directed to the antiglicante and antidiabetic activity. However, further studies need to be carried out to better understand the relationships between DM, the antiglican activity of aminoguanidine derivatives, in order to elucidate the mechanisms of action and to establish the therapeutic potential of these compounds for diabetic patients and to prevent the chronic complications that accompany hyperglycemia.Diabetes mellitus (DM) é considerada um problema de saúde em todo o mundo. Caracterizada por um grupo de distúrbios metabólicos resultantes de defeitos na secreção de insulina, na ação da insulina ou em ambos. Um dos maiores problemas decorrentes da doença são as complicações provenientes da hiperglicemia crônica e estas complicações possuem uma relação direta com o acúmulo dos produtos de glicação avançada (AGEs). Diferentes substâncias têm sido estudadas como estratégias para a prevenção das complicações do diabetes, especialmente substâncias com potencial antiglicante, como a aminoguanidina. No intuito de se descobrir novos compostos ativos capazes de inibir a formação dos produtos de glicação avançada, foram planejados derivados aminoguanidínicos, os quais foram avaliados sua ação antiglicante e adiante foi avaliada a atividade antidiabética. Para a avaliação da atividade antiglicante, os AGEs foram produzidos utilizando o modelo albumina bovina sérica (BSA) e glicose como o agente glicador. Dos 22 derivados aminoguanidínicos estudados, 4 deles apresentaram resultados de inibição abaixo de 50%, 8 com percentuais de inibição entre 50 a 69%, 10 compostos apresentaram percentuais de inibição acima de 70%. Os compostos LQM 103, LQM 130, LQM 140 e LQM 141 apresentaram os melhores resultados, com respectivamente 95, 94, 98 e 99% de inibição dos AGEs durante os 56 dias de incubação, demonstrando terem um forte potencial anti-AGE. Em seguida foi realizado o ensaio de citotoxicidade celular in vitro por viabilidade celular (MTT-tetrazólio). Os resultados do MTT indicaram que os derivados aminoguanidínicos testados não apresentaram citotoxicidade frente à fibroblatos 3T3 nas concentrações de 10 e 100 μM. Apenas o composto LQM 98 apresentou citotoxicidade na concentração de 10 μM frente a células de macrófagos J774A.1, apesar deste composto esta entre os que apresentaram 70% de inibição da formação de produtos finais de glicação avançada. Os compostos mais promissores foram selecionados para o estudo in vivo de toxicidade aguda e antidiabética. Não foram observados evidências de toxicidade aguda em níveis comportamentais ponderais, hematológicos, bioquímicos sorológicos e histológicos. No ensaio antidiabético, os derivados aminoguanidínicos promoveram uma redução glicêmica nos animais tratados em até 60%. Desta forma, pode-se inferir que os derivados aminoguanidínicos LQM 140 e LQM 141 foram os mais promissores voltados à atividade antiglicante e antidiabética. No entanto, mais estudos necessitam ser realizados para compreender melhor as relações entre DM, atividade antiglicante dos derivados aminoguanidínicos, visando elucidar os mecanismos de ação e estabelecer o potencial terapêutico desses compostos para os pacientes diabéticos e prevenir as complicações crônicas que acompanham a hiperglicemia.Universidade Federal de AlagoasBrasilPrograma de Pós-Graduação em Química e BiotecnologiaUFALAraújo Júnior , João Xavier dehttp://lattes.cnpq.br/5717734170464420Meneghetti, Mario Robertohttp://lattes.cnpq.br/6642503680426310Grillo, Luciano Aparecido Meireleshttp://lattes.cnpq.br/5456839333813472Moura, Maria Aline Barros Fidelishttp://lattes.cnpq.br/8554388756291432Gomes, Ednaldo Almeida2019-04-23T12:39:25Z2019-04-222019-04-23T12:39:25Z2019-03-14info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfGOMES, Ednaldo Almeida. Avaliação do potencial antiglicante e atividade antidiabética de novas aminoguanidinas e derivados planejados no modelo de diabetes induzida pela estreptozotocina. 2019. 169 f. Tese (Doutorado em Química e Biotecnologia) – Instituto de Química e Biotecnologia, Programa de Pós Graduação em Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas, Maceió, 2019.http://www.repositorio.ufal.br/handle/riufal/5071porinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Institucional da Universidade Federal de Alagoas (UFAL)instname:Universidade Federal de Alagoas (UFAL)instacron:UFAL2019-04-23T12:40:32Zoai:www.repositorio.ufal.br:riufal/5071Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufal.br/oai/requestri@sibi.ufal.bropendoar:2019-04-23T12:40:32Repositório Institucional da Universidade Federal de Alagoas (UFAL) - Universidade Federal de Alagoas (UFAL)false |
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