Investigação in vitro, in vivo e in silico de candidatos antifúngicos sintéticos e naturais contra Sporothrix brasiliensis
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) |
Texto Completo: | http://app.uff.br/riuff/handle/1/24670 https://dx.doi.org/10.22409/PPGMPA.2021.d.11846486700 |
Resumo: | A esporotricose é uma zoonose hiperendêmica negligenciada no Brasil e o Sporothrix brasiliensis é o principal agente causador dessa micose em gatos e humanos. A recente expansão continental e a conhecida distribuição geográfica da esporotricose no Brasil, associada às dificuldades no tratamento eficaz dos felinos domésticos mostra a necessidade premente da busca de alternativas terapêuticas. Diante disso, este trabalho teve como objetivo prospectar uma gama de derivados sintéticos e extratos naturais quanto aos potenciais antifúngicos in vitro e in silico e in vivo contra isolados clínicos de S. brasiliensis. Estes foram isolados de gatos residentes da região hiperendêmica, Rio de Janeiro, Brazil. Seis isolados originaramse de lesões esporotricóticas de felinos domésticos com idade média de 3,5 anos, 83,3% (5/6) com acesso à rua, principalmente machos (4/6 felinos), metade deles castrados. O tratamento se deu pelo itraconazol, variando de 2 a 60 meses na dosagem de 100 mg/gato/dia. Setenta e oito derivados sintéticos inéditos de oito classes químicas distintas (pirazol, pirazolona, quinolona, quinona, naftoquinona, hidrazona, N-ftalimida e fenantrolina) foram triados por disco difusão (M2-A8 CLSI, 2003). Após, as concentrações inibitórias mínimas (CIM) de três derivados da hidrazona, onze derivados da quinona, três quelatos da fenantrolina e sete extratos brutos advindos de quatro diferentes espécies de plantas (Ocotea pulchella, Ocotea notata, Myrciaria floribunda e Hypericum brasiliense) foram determinadas por microdiluição em caldo (M38-A2, 2008 e M27-A3, 2008). Todos os derivados sintéticos e extratos naturais também foram avaliados quanto à concentração fungicida mínima (CFM). Testes in silico foram usados para predição do perfil farmacológico e de toxicidade dos derivados sintéticos. Testes in vivo a partir do modelo animal invertebrado Galleria mellonella foram realizados a fim de avaliar a eficácia do fendio e seus derivados de cobre (II) e prata (I) do sal perclorato, escolhidos devido a melhor performance in vitro. Aproximadamente vinte e dois por cento de todos os derivados sintéticos (17/78; hidrazonas, quinonas e fenantrolinas), foram ativos contra as leveduras da maioria dos isolados, enquanto um deles (fenantrolinas) foi também ativo contra a forma saprofítica do S. brasiliensis. Os MICs e MFCs obtidos contra as hidrazonas variaram entre 1-16 µg/mL, enquanto para as quinonas, entre 32 -> 128 µg/mL. Já para os quelatos da fenantrolina, tais valores variaram entre 0,03 - 0,002 µM. Os resultados frente aos extratos naturais variaram entre 1 -> 128 µg/mL. Não foi predita toxicidade elevada pela análise computacional ADMET e um bom perfil farmacológico preditivo, com parâmetros semelhantes ao itraconazol, foi obtido para todas as hidrazonas e quelatos. As larvas de Galleria mellonella, uma vez tratadas com os quelatos da fenantrolina, tiveram importante aumento no percentual de sobrevivência. Nossos dados sugerem que três derivados de hidrazona, os três quelatos da fenantrolina e também os extratos brutos, principalmente da Ocotea notata e da Myrciaria floribunda, são promissores candidatos a fármacos antifúngicos |
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Investigação in vitro, in vivo e in silico de candidatos antifúngicos sintéticos e naturais contra Sporothrix brasiliensisEsporotricoseFelis catusQuinonasHidrazonasFenantrolinas extratos brutosEsporotricoseGatosQuinonasHidrazonasFenantrolinasAntifúngicosSporotrichosisFelis catusQuinonesHydrazonesPhenantrolines and crude extractsA esporotricose é uma zoonose hiperendêmica negligenciada no Brasil e o Sporothrix brasiliensis é o principal agente causador dessa micose em gatos e humanos. A recente expansão continental e a conhecida distribuição geográfica da esporotricose no Brasil, associada às dificuldades no tratamento eficaz dos felinos domésticos mostra a necessidade premente da busca de alternativas terapêuticas. Diante disso, este trabalho teve como objetivo prospectar uma gama de derivados sintéticos e extratos naturais quanto aos potenciais antifúngicos in vitro e in silico e in vivo contra isolados clínicos de S. brasiliensis. Estes foram isolados de gatos residentes da região hiperendêmica, Rio de Janeiro, Brazil. Seis isolados originaramse de lesões esporotricóticas de felinos domésticos com idade média de 3,5 anos, 83,3% (5/6) com acesso à rua, principalmente machos (4/6 felinos), metade deles castrados. O tratamento se deu pelo itraconazol, variando de 2 a 60 meses na dosagem de 100 mg/gato/dia. Setenta e oito derivados sintéticos inéditos de oito classes químicas distintas (pirazol, pirazolona, quinolona, quinona, naftoquinona, hidrazona, N-ftalimida e fenantrolina) foram triados por disco difusão (M2-A8 CLSI, 2003). Após, as concentrações inibitórias mínimas (CIM) de três derivados da hidrazona, onze derivados da quinona, três quelatos da fenantrolina e sete extratos brutos advindos de quatro diferentes espécies de plantas (Ocotea pulchella, Ocotea notata, Myrciaria floribunda e Hypericum brasiliense) foram determinadas por microdiluição em caldo (M38-A2, 2008 e M27-A3, 2008). Todos os derivados sintéticos e extratos naturais também foram avaliados quanto à concentração fungicida mínima (CFM). Testes in silico foram usados para predição do perfil farmacológico e de toxicidade dos derivados sintéticos. Testes in vivo a partir do modelo animal invertebrado Galleria mellonella foram realizados a fim de avaliar a eficácia do fendio e seus derivados de cobre (II) e prata (I) do sal perclorato, escolhidos devido a melhor performance in vitro. Aproximadamente vinte e dois por cento de todos os derivados sintéticos (17/78; hidrazonas, quinonas e fenantrolinas), foram ativos contra as leveduras da maioria dos isolados, enquanto um deles (fenantrolinas) foi também ativo contra a forma saprofítica do S. brasiliensis. Os MICs e MFCs obtidos contra as hidrazonas variaram entre 1-16 µg/mL, enquanto para as quinonas, entre 32 -> 128 µg/mL. Já para os quelatos da fenantrolina, tais valores variaram entre 0,03 - 0,002 µM. Os resultados frente aos extratos naturais variaram entre 1 -> 128 µg/mL. Não foi predita toxicidade elevada pela análise computacional ADMET e um bom perfil farmacológico preditivo, com parâmetros semelhantes ao itraconazol, foi obtido para todas as hidrazonas e quelatos. As larvas de Galleria mellonella, uma vez tratadas com os quelatos da fenantrolina, tiveram importante aumento no percentual de sobrevivência. Nossos dados sugerem que três derivados de hidrazona, os três quelatos da fenantrolina e também os extratos brutos, principalmente da Ocotea notata e da Myrciaria floribunda, são promissores candidatos a fármacos antifúngicosCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorFundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de JaneiroConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoSporotrichosis is a neglected hyperendemic zoonosis in Brazil and Sporothrix brasiliensis is the main causative agent of this mycosis in cats and humans. The recent continental expansion and the known geographic distribution of sporotrichosis in Brazil, associated with the difficulties in the effective treatment of domestic cats, show the urgent need to search for therapeutic alternatives. Therefore, this work aimed to prospect a range of synthetic derivatives and natural extracts for in vitro and in silico and in vivo antifungal potentials against clinical isolates of S. brasiliensis. These were isolated from cats residing in the hyperendemic region, Rio de Janeiro, Brazil. Six isolates originated from sporotrichotic lesions of domestic cats with an average age of 3.5 years, 83.3% (5/6) with access to the street, mainly males (4/6 cats), half of them castrated. Treatment of election with itraconazole, ranging from 2 to 60 months at a dosage of 100 mg/cat/day was prescribed. Seventy-eight novel synthetic derivatives from eight distinct chemical classes (pyrazole, pyrazolone, quinolone, quinone, naphthoquinone, hydrazone, N-phthalimide and phenanthroline) were screened by disk diffusion (M2-A8 CLSI, 2003). Afterwards, the minimum inhibitory concentrations (MIC) of three hydrazone derivatives, eleven quinone derivatives, three phenanthroline chelates and seven crude extracts from four different plant species (Ocotea pulchella, Ocotea notata, Myrciaria floribunda and Hypericum brasiliense) were determined by broth microdilution (M38-A2, 2008 and M27-A3, 2008). All synthetic derivatives and natural extracts were also evaluated for minimum fungicidal concentration (MFC). In silico tests were used to predict the pharmacological and toxicity profiles of the synthetic derivatives. In vivo tests using the Galleria mellonella invertebrate animal model were performed in order to evaluate the effectiveness of fendium and its copper (II) and silver (I) perchlorate salt derivatives, chosen for their best in vitro performances. Approximately twenty-two percent of all synthetic derivatives (17/78; hydrazones, quinones and phenanthrolines) were active against the yeasts of most isolates, while one of the (phenanthrolines) was also active against the saprophytic form of S. brasiliensis. The MICs and MFCs obtained against hydrazones ranged between 1-16 µg/mL, while for quinones, between 32 -> 128 µg/mL. As for the phenanthroline chelates, these values ranged between 0.03 - 0.002 µM. The results against natural extracts ranged from 1 -> 128 µg/mL. High toxicity was not predicted by computational ADMET analysis and a good predictive pharmacological profile, with parameters similar to itraconazole, was obtained for all hydrazones and chelates. Galleria mellonella larvae, once treated with the three phenanthroline chelates, had an important increase in the percentage of survival. Our data suggest that three hydrazone derivatives, the three phenanthroline chelates and also the crude extracts, mainly from Ocotea notata and Myrciaria floribunda, are promising candidates for antifungal drugs112 f.Baptista, Andrea Regina de Souzahttp://lattes.cnpq.br/9336539785452100Castro, Helena Carlahttp://lattes.cnpq.br/5765020884056943Silva, Márcia Ribeiro Pinto daMello Neto, Cícero Brasileiro deKneipp, Lucimar FerreiraBrilhante, Raimunda Sâmia Nogueirahttp://lattes.cnpq.br/7312775161931272Souza, Lais Cavalcanti dos Santos Velasco de2022-03-03T19:09:36Z2022-03-03T19:09:36Z2021info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://app.uff.br/riuff/handle/1/24670https://dx.doi.org/10.22409/PPGMPA.2021.d.11846486700CC-BY-SAinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF)instname:Universidade Federal Fluminense (UFF)instacron:UFF2022-03-03T19:09:40Zoai:app.uff.br:1/24670Repositório InstitucionalPUBhttps://app.uff.br/oai/requestriuff@id.uff.bropendoar:21202022-03-03T19:09:40Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) - Universidade Federal Fluminense (UFF)false |
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