Avaliação do perfil antitumoral in vitro e in vivo de metilcarbamatos de adutos de mannich derivados da lausona contra o carcinoma de células escamosas de boca (CCEB)
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) |
Texto Completo: | http://app.uff.br/riuff/handle/1/27291 http://dx.doi.org/10.22409/PPG-CAPS.2020.mp.14624553799 |
Resumo: | O carcinoma de células escamosas de boca (CCEB) é considerado atualmente um problema de saúde pública no Brasil. Dentre os fármacos mais utilizados na quimioterapia do CCEB destacam-se a carboplatina e a cisplatina, que além do alto custo, apresentam muitos efeitos colaterais, tais como nefrotoxidade e resistência adquirida. Desta forma justifica-se a busca por antineoplásicos mais efetivos. O presente trabalho possui o objetivo de apresentar a síntese de dezoito substâncias sintéticas de naftoquinonas fusionadas com base de Mannich e os ensaios realizados em modelos de CCEB. Para isso, foi realizada uma série de experimentos in vitro com linhagens de CCEB e células normais e ensaios in vivo em camundongos (Mus musculus). Os valores de IC50 (concentração inibitória de 50%) foram calculados a partir de curvas dose respostas destas substâncias e da realização de uma regressão não linear, mostrando uma citotoxicidade de forma dose dependente a partir do ensaio de MTT nas células tumorais. Ensaios de hemólise não demonstraram danos em hemácias após tratamentos com os dezoito adutos de Mannich derivados da lausona. Além disso, das dezoito 1,4-naftoquinonas testadas, apenas a substância (4-clorofenil) (3-hidroxi-1,4-dioxo-1,4-di-hidronaftalen-2-il) metil) carbamato de metilbenzil (20a) demonstrou um índice de seletividade acima de 2 (IS: IC50 em células normais/IC50 das células tumorais) considerando-se as 3 linhagens de CCEB (SCC9; SCC4 e SCC25) e as células normais de boca (fibroblastos humanos). A substância 20a reduziu significativamente a formação de clones em SCC9 via ensaio clonogênico. A partir do ensaio de espécies reativas de oxigênio (ROS) ficou comprovado que a substância 20a não possui boa capacidade de oxirredução em SCC9 ao se comparar com o peróxido de hidrogênio. A ausência de morte celular por apoptose foi comprovada por ensaios de núcleo picnótico e inibição de caspases. No ensaio in vivo o LD50 da substância 20a ficou em torno de 150 mg/Kg. Foram observados sinais de toxicidade nos pulmões e rins em concentrações maiores. Por fim, a previsão in sílico da substância 20a mostrou que suas características químicas e biológicas conferem um bom perfil de fármaco. Portanto, a substância 20a apresentou resultados que conferem um perfil de fármaco dentro dos padrões sendo necessário a realização de ensaios para elucidar qual o tipo de morte celular que é induzida por essa substância. |
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Avaliação do perfil antitumoral in vitro e in vivo de metilcarbamatos de adutos de mannich derivados da lausona contra o carcinoma de células escamosas de boca (CCEB)Câncer da cavidade oralNaftoquinonasBases de MannichAntineoplásicosCâncer oralNaftoquinonasProdução intelectualOral cancerNaphthoquinonesMannich basesAntineoplasticsO carcinoma de células escamosas de boca (CCEB) é considerado atualmente um problema de saúde pública no Brasil. Dentre os fármacos mais utilizados na quimioterapia do CCEB destacam-se a carboplatina e a cisplatina, que além do alto custo, apresentam muitos efeitos colaterais, tais como nefrotoxidade e resistência adquirida. Desta forma justifica-se a busca por antineoplásicos mais efetivos. O presente trabalho possui o objetivo de apresentar a síntese de dezoito substâncias sintéticas de naftoquinonas fusionadas com base de Mannich e os ensaios realizados em modelos de CCEB. Para isso, foi realizada uma série de experimentos in vitro com linhagens de CCEB e células normais e ensaios in vivo em camundongos (Mus musculus). Os valores de IC50 (concentração inibitória de 50%) foram calculados a partir de curvas dose respostas destas substâncias e da realização de uma regressão não linear, mostrando uma citotoxicidade de forma dose dependente a partir do ensaio de MTT nas células tumorais. Ensaios de hemólise não demonstraram danos em hemácias após tratamentos com os dezoito adutos de Mannich derivados da lausona. Além disso, das dezoito 1,4-naftoquinonas testadas, apenas a substância (4-clorofenil) (3-hidroxi-1,4-dioxo-1,4-di-hidronaftalen-2-il) metil) carbamato de metilbenzil (20a) demonstrou um índice de seletividade acima de 2 (IS: IC50 em células normais/IC50 das células tumorais) considerando-se as 3 linhagens de CCEB (SCC9; SCC4 e SCC25) e as células normais de boca (fibroblastos humanos). A substância 20a reduziu significativamente a formação de clones em SCC9 via ensaio clonogênico. A partir do ensaio de espécies reativas de oxigênio (ROS) ficou comprovado que a substância 20a não possui boa capacidade de oxirredução em SCC9 ao se comparar com o peróxido de hidrogênio. A ausência de morte celular por apoptose foi comprovada por ensaios de núcleo picnótico e inibição de caspases. No ensaio in vivo o LD50 da substância 20a ficou em torno de 150 mg/Kg. Foram observados sinais de toxicidade nos pulmões e rins em concentrações maiores. Por fim, a previsão in sílico da substância 20a mostrou que suas características químicas e biológicas conferem um bom perfil de fármaco. Portanto, a substância 20a apresentou resultados que conferem um perfil de fármaco dentro dos padrões sendo necessário a realização de ensaios para elucidar qual o tipo de morte celular que é induzida por essa substância.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorOral Squamous cells carcinoma (OSCC) is considered a public health problem in Brazil. Carboplatin and cisplatin are among the most used drugs in chemotherapy of OSCC. However, besides their high costs, they also reproduce several effects such as nephrotoxicity and adquired resistance. Thus, the search for more effective antineoplastic agents is justified. The aims of the present study are to present the synthesis of eighteen synthetic substances of fused naphthoquinones based on Mannich adduct and to test them on OSCC models. A series of experiments were performed in vitro with OSCC lines and normal cells and in vivo with mice (Mus musculus). IC50 values (50% inhibitory concentration) were calculated from dose response curves and nonlinear regression. The values showed a dose-dependent cytotoxicity from the MTT assay on tumor cells. Hemolysis tests did not demonstrate damage to red blood cells after treatments with all the eighteen Mannich adducts derived from lausone. Among the eighteen 1,4-naphthoquinones tested, only the substance methyl benzyl (4-chlorophenyl) (3-hydroxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)methyl) carbamate (20a) demonstrated a selectivity index above 2 (IS: IC50 in normal cells / IC50 in tumor cells) considering the 3 strains of OSCC (SCC9; SCC4 and SCC25) and normal mouth cells (human fibroblasts). The most selective substance 20a reduced the formation of clones in SCC9 via clonogenic assay. Tests for reactive oxygen species (ROS) demonstrated that substance 20a did not present a good capacity for redox in SCC9. The absence of cell death due to apoptosis was confirmed by tests of pyknotic nucleus and inhibition of caspases. In vivo tests showed that the LD50 of 20a was around 150 mg/kg and signs of toxicity were observed in the lungs and kidneys in higher concentrations. Finally, in silico predictions of 20a demonstrated that its chemical and biological characteristics provide a good drug profile. Therefore, substance 20a showed results that give a drug profile within the standards. Additionally tests are needed to elucidate the type of cell death induced by this substance.82 p.Robbs, Bruno Kaufmannhttp://lattes.cnpq.br/5790428453151512Silva, Fernando de Carvalho dahttp://lattes.cnpq.br/7183643963574044Cruz, André Luiz de Souzahttp://lattes.cnpq.br/1169144070911756Valverde, Alessandra Ledahttp://lattes.cnpq.br/0979044486256774http://lattes.cnpq.br/9020907018751788Souza, Michele Pereira de2022-12-16T13:28:02Z2022-12-16T13:28:02Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfSOUZA, Michele Pereira de. Avaliação do perfil antitumoral in vitro e in vivo de metilcarbamatos de adutos de mannich derivados da lausona contra o carcinoma de células escamosas de boca (CCEB). 2020. 82 f. Dissertação (Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a Produtos para a Saúde) – Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a Produtos para a Saúde, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2020.http://app.uff.br/riuff/handle/1/27291http://dx.doi.org/10.22409/PPG-CAPS.2020.mp.14624553799CC-BY-SAinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF)instname:Universidade Federal Fluminense (UFF)instacron:UFF2022-12-16T13:28:06Zoai:app.uff.br:1/27291Repositório InstitucionalPUBhttps://app.uff.br/oai/requestriuff@id.uff.bropendoar:21202022-12-16T13:28:06Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) - Universidade Federal Fluminense (UFF)false |
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O carcinoma de células escamosas de boca (CCEB) é considerado atualmente um problema de saúde pública no Brasil. Dentre os fármacos mais utilizados na quimioterapia do CCEB destacam-se a carboplatina e a cisplatina, que além do alto custo, apresentam muitos efeitos colaterais, tais como nefrotoxidade e resistência adquirida. Desta forma justifica-se a busca por antineoplásicos mais efetivos. O presente trabalho possui o objetivo de apresentar a síntese de dezoito substâncias sintéticas de naftoquinonas fusionadas com base de Mannich e os ensaios realizados em modelos de CCEB. Para isso, foi realizada uma série de experimentos in vitro com linhagens de CCEB e células normais e ensaios in vivo em camundongos (Mus musculus). Os valores de IC50 (concentração inibitória de 50%) foram calculados a partir de curvas dose respostas destas substâncias e da realização de uma regressão não linear, mostrando uma citotoxicidade de forma dose dependente a partir do ensaio de MTT nas células tumorais. Ensaios de hemólise não demonstraram danos em hemácias após tratamentos com os dezoito adutos de Mannich derivados da lausona. Além disso, das dezoito 1,4-naftoquinonas testadas, apenas a substância (4-clorofenil) (3-hidroxi-1,4-dioxo-1,4-di-hidronaftalen-2-il) metil) carbamato de metilbenzil (20a) demonstrou um índice de seletividade acima de 2 (IS: IC50 em células normais/IC50 das células tumorais) considerando-se as 3 linhagens de CCEB (SCC9; SCC4 e SCC25) e as células normais de boca (fibroblastos humanos). A substância 20a reduziu significativamente a formação de clones em SCC9 via ensaio clonogênico. A partir do ensaio de espécies reativas de oxigênio (ROS) ficou comprovado que a substância 20a não possui boa capacidade de oxirredução em SCC9 ao se comparar com o peróxido de hidrogênio. A ausência de morte celular por apoptose foi comprovada por ensaios de núcleo picnótico e inibição de caspases. No ensaio in vivo o LD50 da substância 20a ficou em torno de 150 mg/Kg. Foram observados sinais de toxicidade nos pulmões e rins em concentrações maiores. Por fim, a previsão in sílico da substância 20a mostrou que suas características químicas e biológicas conferem um bom perfil de fármaco. Portanto, a substância 20a apresentou resultados que conferem um perfil de fármaco dentro dos padrões sendo necessário a realização de ensaios para elucidar qual o tipo de morte celular que é induzida por essa substância. |
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