Expressão de receptores de inositol 1,4,5-trifosfato do tipo 3 é um evento final comum ao desenvolvimento do carcinoma hepatocelular

• Autor(a) principal: Rodrigo Machado Florentino
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/35869
• topic: Carcinoma hepatocelular; ITPR3; Sinalização de cálcio; Proliferação celular; Apoptose; Fisiologia; Carcinoma hepatocelular; Receptores de inositol 1,4,5-trifosfato; Sinalização do cálcio; Proliferação de células; Apoptose

Introdução: O carcinoma hepatocelular (CHC) é a terceira cause de morte entre os cânceres em todo o mundo. Várias doenças hepáticas crônicas são fatores predisponentes ao CHC. Diferentes vias de sinalização já foram identificadas na patogênese do CHC, porém nenhuma via comum foi reportada. A sinalização intracelular de cálcio (Ca2+) regula a proliferação de hepatócitos saudáveis e de células tumorais, podendo vir a ser um alvo no desenvolvimento do CHC. Objetivo: Investigar se a metilação do DNA regula a expressão dos receptores de Inositol 1,4,5-trifosfato do tipo 3 (ITPR3) em hepatócitos saudáveis e se a desregulação desse processo está envolvida na tumorigênese hepática. Métodos: A expressão do ITPR3 em amostras de fígado humano, células hepáticas tumorais e fígado de camundongo foi realizada combinando a análise dos níveis de metilação do DNA na região promotora do gene ITPR3 e a caracterização dos efeitos da expressão de ITPR3 na proliferação celular e no processo apoptótico. A expressão de novo de ITPR3 foi avaliada em hepatócitos murino, assim como a sinalização de Ca2+ e a capacidade regenerativa do fígado. Resultados: ITPR3 não é expresso ou é expresso em baixa quantidade em hepatócitos normais, mas sua expressão é aumentada em amostras de CHC de diferentes etiologias e está relacionada a uma menor sobrevida do paciente. O DNA da região promotora do gene ITPR3 é altamente metilado em hepatócitos saudáveis, encontrando-se significativamente desmetilado em pacientes com CHC. Administração de um agente desmetilante em camundongos resultou na expressão de ITPR3 em algumas áreas do fígado, culminando com um aumento na sinalização de Ca2+. Essa expressão de novo de ITPR3 resultou em uma maior proliferação dos hepatócitos, aumentando a capacidade regenerativa do fígado. A deleção de ITPR3 em células de CHC humano resultou em um aumento do apoptose. Conclusão: Juntos, os resultados sugerem que a expressão de novo de ITPR3 é um evento comum ao CHC e pode estar envolvida na patogênese da doença.