Planejamento racional por modelagem molecular, síntese e caracterização de glicosídeos com atividade inibitória potencial da acetilcolinesterase

• Autor(a) principal: Stefania Neiva Lavorato
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/EMCO-96DG5U
• topic: Ancoragem molecular; Síntese orgânica; Carboidrato; Acetilcolinesterase; Alzheimer, Doença de; Síntese orgânica; Acetilcolina; Inibidores enzimáticos; Carboidratos; Neurorreguladores; Farmácia

A Acetilcolinesterase (AChE) é a enzima que catalisa a hidrólise do neurotransmissor acetilcolina, acarretando o término da transmissão sináptica. O uso de inibidores de AChE tem sido associado à melhora dos sintomas relacionados à Doença de Alzheimer, sendo os fármacos de primeira escolha para o tratamento dessa doença. Avanços recentes no conhecimento estrutural e funcional da AChE têm impulsionado a busca por novos inibidores mais potentes e que possam atuar em regiões vitais da enzima relacionadas ao processo patológico da doença. Entre os compostos relatados como inibidores dessa enzima, diversos são glicosídeos de arila. Dessa forma, tendo em vista a necessidade de fármacos mais eficazes para o tratamento sintomático e modificador da Doença de Alzheimer, objetivou-se nesse trabalho o planejamento racional por modelagem molecular, síntese e avaliação biológica de glicosídeos com potencial atividade inibitória da AChE. Inicialmente, foi realizada a triagem virtual por ancoragem molecular de uma série de O- e S-glicosídeos apresentando em C-6 grupos hidroxila, amino e piperidino. Doze moléculas foram selecionadas para serem sintetizadas. Para essas moléculas, foram planejadas duas rotas sintéticas. Os derivados selecionados, exceto um, foram obtidos com rendimentos que variavam entre 24 e 95%. No total, 10 substâncias inéditas foram sintetizadas e caracterizadas. De acordo com os resultados de docking, os S-glicosídeos apresentaram os menores valores de Glig entre os derivados 6-hidroxilados e a substituição do grupo hidroxila de C-6 de 3a e 3b por grupos amino e piperidino aumenta a interação do ligante com a enzima.