Estudos de modelagem molecular dos mecanismos de afinidade relativa para quatro galantamínicos com potencial anti-Alzheimer

• Autor(a) principal: Rafael Eduardo Oliveira Rocha
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B43MLZ
• topic: Bioinformática; Galantamina; Bioinformática; Doença de Alzheimer; Métodos de modelagem; Dinamica molecular

A doença de Alzheimer é atualmente um sério problema de saúde pública e econômico oriundo do aumento da expectativa de vida da população mundial, que resulta em complicados sintomas psicológicos em portadores dessa doença e reflete em devastadores efeitos sociais aos seus amigos e familiares. Tais características resultam no redirecionamento de parte das atenções da comunidade científica para o planejamento de estratégias que buscam diminuir ou cessar tais efeitos. Uma dessas estratégias incide sobre o sistema colinérgico de neurotransmissão, buscando inibir a acetilcolinesterase e consequentemente, aumentar a concentração de acetilcolina no espaço sináptico. Isso permite que o sinal neural seja prolongado em casos de danos aos neurônios em doenças neurodegenerativas. Um inibidor natural dessa enzima, a galantamina, mostra-se especialmente promissor. Dois derivados de galantamina, a sanguinina e a licoramina, diferem quimicamente dessa, respectivamente, apenas por uma substituição metoxi-hidroxi e uma mudança de ligação sp2-sp3. Esses compostos mostram, no entanto, modificações totalmente diferentes e opostas na atividade inibitória original. A simples análise estrutural de estruturas rígidas não revela os mecanismos pelos quais tais sutis distinções químicas resultam em diferenças de afinidade tão drásticas. Aqui, usamos métodos de modelagem computacional e dinâmica molecular para melhor acessar os fatores moleculares de tais distinções. Para verificação dos efeitos cumulativos associados a tais substituições, um ligante híbrido de licoramina e sanguinina foi também modelado. Os resultados sugerem que as diferenças na mobilidade do anel não-aromático presente em licoramina (com a modificação sp2-sp3), implicam em uma maior facilidade de hidratação desse ligante em solução, além de drásticas penalidades conformacionais, vibratórias e entrópicas na ligação em comparação com galantamina. Por sua vez, a possibilidade do estabelecimento de uma rede de ligações de hidrogênio adiciona vantagens entálpicas para a ligação de sanguinina. Efeitos cumulativos das modificações estudadas são observados com as análises do ligante híbrido. Esses resultados, ao mesmo tempo que sugerem uma classificação de afinidade em consonância com a literatura, também sugerem ideias que esperamos serem úteis no planejamento mais racional de medicamentos anti-Alzheimer