Planejamento e desenvolvimento de análogos da nitazoxanida
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Data de Publicação: | 2018 |
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Tipo de documento: | Dissertação |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPA |
Texto Completo: | http://repositorio.ufpa.br:8080/jspui/handle/2011/14494 |
Resumo: | A nitazoxanida é uma molécula aplicada na terapêutica como anti-helmíntico, antiparasitário de amplo espectro. Estudos biológicos com esta molécula buscam novos alvos terapêuticos e obtém bons resultados. O objetivo do trabalho foi o planejamento e desenvolvimento de novos derivados estáveis de nitazoxanida. Os cálculos de propriedades eletrônicas – orbitais de fronteira (HOMO e LUMO), potencial de ionização (PI) e afinidade eletrônica (AE), mapa do potencial eletrostático (MPE) – foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian. O estudo teórico de nove derivados amino-nitro-azólicos, grupamento, farmacóforo da nitazoxanida, foi realizado usando o método DFT/ B3LYP/6-31G(d,p) e indicaram que modificações no anel tiofeno podem reduzir o potencial redox do composto alterando reatividade e a toxicidade. Nossos resultados confirmam que estes derivados se comportam como melhores eletrófilos, destacando a presença do grupo nitro. Estes resultados são visualizados nos mapas de potenciais eletrostáticos demonstrando regiões que indicam prováveis ataques eletrofílicos. Parâmetros físico-químicos de análogos da nitazoxanida também foram avaliado usando o método DFT/ B3LYP/6-31+G(d,p). Os resultados indicam um aumento significativo na capacidade doadora de elétrons dessas novas moléculas a partir dos valores de HOMO, LUMO e GAP. A adição de mais um grupo nitro nos derivados indicaram maiores estabilidades e maior capacidade de acepção de elétrons, o que é essencial para atividade biológica de nitrocompostos. Os mapas de potenciais eletrostáticos da nitazoxanida e seus análogos evidenciam a densidade de carga negativa sobre a região que apresenta o grupo nitro de forma significativa, a qual se relaciona com as moléculas derivadas do amino-nitro-azólicos. Além disso, foi realizada uma análise conformacional da nitazoxanida, tizoxanida e um derivado nitazoxamida, obtendo as menores conformações de energia em Kcal/mol obtidas por DFT/B3LYP/6-31G (d, p). O confômero de menor energia da nitazoxanida estar de acordo com a estrutura experimental cristalográfica. As estrutura mais estáveis dos derivados são compátiveis em termos de similaridade conformacional. A molécula nitazoxanida e mais três derivados foram sintetizados e são capazes de serem disponibilizados para avaliação biológica para futuros trabalhos. |
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2022-07-07T18:05:34Z2022-07-07T18:05:34Z2018-09-25FERREIRA, Lanalice Rodrigues. Planejamento e desenvolvimento de análogos da nitazoxanida. Orientador: Rosivaldo dos Santos Borges. 2018. 52 f. Dissertação (Mestrado em Química Medicinal e Modelagem Molecular) - Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Pará, Belém, 2018. Disponível em: http://repositorio.ufpa.br:8080/jspui/handle/2011/14494. Acesso em:.http://repositorio.ufpa.br:8080/jspui/handle/2011/14494A nitazoxanida é uma molécula aplicada na terapêutica como anti-helmíntico, antiparasitário de amplo espectro. Estudos biológicos com esta molécula buscam novos alvos terapêuticos e obtém bons resultados. O objetivo do trabalho foi o planejamento e desenvolvimento de novos derivados estáveis de nitazoxanida. Os cálculos de propriedades eletrônicas – orbitais de fronteira (HOMO e LUMO), potencial de ionização (PI) e afinidade eletrônica (AE), mapa do potencial eletrostático (MPE) – foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian. O estudo teórico de nove derivados amino-nitro-azólicos, grupamento, farmacóforo da nitazoxanida, foi realizado usando o método DFT/ B3LYP/6-31G(d,p) e indicaram que modificações no anel tiofeno podem reduzir o potencial redox do composto alterando reatividade e a toxicidade. Nossos resultados confirmam que estes derivados se comportam como melhores eletrófilos, destacando a presença do grupo nitro. Estes resultados são visualizados nos mapas de potenciais eletrostáticos demonstrando regiões que indicam prováveis ataques eletrofílicos. Parâmetros físico-químicos de análogos da nitazoxanida também foram avaliado usando o método DFT/ B3LYP/6-31+G(d,p). Os resultados indicam um aumento significativo na capacidade doadora de elétrons dessas novas moléculas a partir dos valores de HOMO, LUMO e GAP. A adição de mais um grupo nitro nos derivados indicaram maiores estabilidades e maior capacidade de acepção de elétrons, o que é essencial para atividade biológica de nitrocompostos. Os mapas de potenciais eletrostáticos da nitazoxanida e seus análogos evidenciam a densidade de carga negativa sobre a região que apresenta o grupo nitro de forma significativa, a qual se relaciona com as moléculas derivadas do amino-nitro-azólicos. Além disso, foi realizada uma análise conformacional da nitazoxanida, tizoxanida e um derivado nitazoxamida, obtendo as menores conformações de energia em Kcal/mol obtidas por DFT/B3LYP/6-31G (d, p). O confômero de menor energia da nitazoxanida estar de acordo com a estrutura experimental cristalográfica. As estrutura mais estáveis dos derivados são compátiveis em termos de similaridade conformacional. A molécula nitazoxanida e mais três derivados foram sintetizados e são capazes de serem disponibilizados para avaliação biológica para futuros trabalhos.Nitazoxanide is a molecule applied in the antihelminthic therapy and has a broad spectrum as antiparasitic agent. In biological studies by using this molecule, new therapeutic targets and good results were found. Nevertheless, it still has some chemical and pharmaceuticals problems which need improvements. The objective of the study is the design and development of stable nitazoxanide derivatives using molecular modeling and organic synthesis approaches. All calculations of electronic properties such as frontier orbital (HOMO and LUMO), ionization potential (IP) and electronic affinity (AE), electrostatic potential map (MPE) were performed using the Gaussview e Gaussian. The theoretical study of nine amino-nitro-azolic derivatives, an essential moiety of nitazoxanide pharmacophore, was performed using the DFT/B3LYP/6-31G (d,p) method and showed that thiophene ring modifications can reduce the redox potential changing the reactivity and toxicity. All derivatives have better electrophilic properties and depends on the presence of nitro group. These results are confirmed by maps of electrostatic potentials and can indicated the most reactive regions that probable act on electrophilic attacks. Physicochemical parameters of nitazoxanide analogues were also evaluated using the DFT/B3LYP/6-31+G (d,p) method. A significant increase in the electron donating capacity for these new molecules from the HOMO, LUMO and GAP values was observed. An additional nitro group on ring structure beget compounds that have great stability and electron-accepting capacity. This electronic property is essential for biological activity on nitro compounds. The electrostatic potentials for nitazoxanide and its related analogues show the significant negative charge density on the nitro region. In addition, a conformational analysis of nitazoxanide, tizoxanide and a nitazoxamide derivatives was performed. The lower conformer of nitazoxanide agrees with the crystallographic structure. The more stable structures of the derivatives are related to their conformational similarity. The nitazoxanide molecule and three other derivatives have been synthesized and are available for biological evaluation on future works.CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal do ParáPrograma de Pós-Graduação em Química Medicinal e Modelagem MolecularUFPABrasilInstituto de Ciências da SaúdeAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessDisponível na internet via correio eletrônico: bibsaude@ufpa.brreponame:Repositório Institucional da UFPAinstname:Universidade Federal do Pará (UFPA)instacron:UFPACNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA::QUIMICA MODULARFARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA CELULAR E MOLECULARQUÍMICA MEDICINALNitazoxanidaRelação atividade - EstruturaNitrocompostosNitazoxanideStructure - Activity relationshipNitrocompoundsPlanejamento e desenvolvimento de análogos da nitazoxanidainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisBORGES, Rosivaldo dos Santoshttp://lattes.cnpq.br/4783661132100859https://orcid.org/0000-0003-4072-7573http://lattes.cnpq.br/7640718129633870FERREIRA, Lanalice Rodrigueshttps://orcid.org/0000-0003-0210-2708ORIGINALDissertacao_PlanejamentoDesenvolvimentoAnalogos.pdfDissertacao_PlanejamentoDesenvolvimentoAnalogos.pdfapplication/pdf2251454http://repositorio.ufpa.br/oai/bitstream/2011/14494/1/Dissertacao_PlanejamentoDesenvolvimentoAnalogos.pdf58d5b0cdc4eecfbd709457fa077a7c77MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81890http://repositorio.ufpa.br/oai/bitstream/2011/14494/2/license.txt2b55adef5313c442051bad36d3312b2bMD52CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811http://repositorio.ufpa.br/oai/bitstream/2011/14494/3/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD532011/144942022-08-30 11:04:06.663oai:repositorio.ufpa.br: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ório InstitucionalPUBhttp://repositorio.ufpa.br/oai/requestriufpabc@ufpa.bropendoar:21232022-08-30T14:04:06Repositório Institucional da UFPA - Universidade Federal do Pará (UFPA)false |
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