Avaliação da atividade anticâncer e imunomoduladora de derivados da ftalimida : abordagens in vitro e in silico
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Data de Publicação: | 2018 |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32883 |
Resumo: | O câncer continua sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo, tendo causado 8,8 milhões de mortes apenas em 2015, sendo o câncer colorretal o terceiro mais prevalente. A talidomida é um composto sintético mais conhecido pelo seu envolvimento em um grande desastre farmacológico, após a sua indicação para o enjoo matinal em gestantes. Apesar desse notório episódio envolvendo efeitos teratogênicos, a talidomida foi redescoberta e atualmente está sendo utilizada para o tratamento de algumas doenças. Notavelmente, a estrutura da talidomida pode servir como um interessante esqueleto molecular para o desenvolvimento de novos derivados ftalimídicos, que podem apresentar uma vasta gama de efeitos farmacológicos, incluindo propriedade antineoplásica, epigenética, antiangiogênica e anti-inflamatória. O objetivo deste trabalho foi avaliar uma série de compostos análogos à talidomida quanto aos seus efeitos antitumoral e imunomodulatório através de abordagens in vitro e in silico. A série é constituída por 14 compostos, contendo um núcleo ftalimídico comum e variando em alguns substituintes. Os efeitos citotóxicos foram avaliados com três linhagens tumorais de câncer de cólon e em células Vero. A seletividade dos compostos para as células das linhagens tumorais também foi determinada. O ensaio por citometria com beads (CBA) foi utilizado para quantificação de citocinas dos perfis Th1, Th2 e Th17 em sobrenadantes de esplenócitos de camundongo estimulados com cada composto, nas respectivas CC₅₀, após 24 h, 48 h, 72 h e seis dias de incubação. Os compostos testados revelaram toxicidade e seletividade para as células das linhagens tumorais quando comparados à Talidomida, com valores de CC₅₀ variando entre 25 μL e 274,9 μL. Os compostos testados também demonstraram marcantes efeitos imunomodulatórios, especialmente na modulação de TNF e IL-10, citocinas chave no desenvolvimento e progressão do câncer colorretal. Para avaliar a possível correlação entre os efeitos in vitro e a proteína IKKβ, importante participante da rota de sinalização de NF-κB, foram realizados ensaios in silico. Através do método de docking molecular, foi possível descrever as interações moleculares entre os compostos da série AS e resíduos de aminoácidos no sítio ativo da proteína IKKβ, que demonstraram boa correlação com os resultados obtidos in vitro. Após análise de todos os resultados, o composto AS-11 destacou-se, apresentando melhor toxicidade, seletividade e elevada indução da redução da produção de TNF quando comparada aos demais compostos da série. Os resultados corroboram as atividades anticâncer e imunomodulatória dos análogos da talidomida, com uma possível interação com a proteína IKKβ, que necessitará ser melhor investigada. |
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SANTOS, Thiago André Ramos doshttp://lattes.cnpq.br/3047893542875364http://lattes.cnpq.br/9260270756078209PEREIRA, Valéria Rêgo AlvesHERNANDES, Marcelo ZaldiniRABELLO, Marcelo Montenegro2019-09-13T21:44:01Z2019-09-13T21:44:01Z2018-05-16https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32883O câncer continua sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo, tendo causado 8,8 milhões de mortes apenas em 2015, sendo o câncer colorretal o terceiro mais prevalente. A talidomida é um composto sintético mais conhecido pelo seu envolvimento em um grande desastre farmacológico, após a sua indicação para o enjoo matinal em gestantes. Apesar desse notório episódio envolvendo efeitos teratogênicos, a talidomida foi redescoberta e atualmente está sendo utilizada para o tratamento de algumas doenças. Notavelmente, a estrutura da talidomida pode servir como um interessante esqueleto molecular para o desenvolvimento de novos derivados ftalimídicos, que podem apresentar uma vasta gama de efeitos farmacológicos, incluindo propriedade antineoplásica, epigenética, antiangiogênica e anti-inflamatória. O objetivo deste trabalho foi avaliar uma série de compostos análogos à talidomida quanto aos seus efeitos antitumoral e imunomodulatório através de abordagens in vitro e in silico. A série é constituída por 14 compostos, contendo um núcleo ftalimídico comum e variando em alguns substituintes. Os efeitos citotóxicos foram avaliados com três linhagens tumorais de câncer de cólon e em células Vero. A seletividade dos compostos para as células das linhagens tumorais também foi determinada. O ensaio por citometria com beads (CBA) foi utilizado para quantificação de citocinas dos perfis Th1, Th2 e Th17 em sobrenadantes de esplenócitos de camundongo estimulados com cada composto, nas respectivas CC₅₀, após 24 h, 48 h, 72 h e seis dias de incubação. Os compostos testados revelaram toxicidade e seletividade para as células das linhagens tumorais quando comparados à Talidomida, com valores de CC₅₀ variando entre 25 μL e 274,9 μL. Os compostos testados também demonstraram marcantes efeitos imunomodulatórios, especialmente na modulação de TNF e IL-10, citocinas chave no desenvolvimento e progressão do câncer colorretal. Para avaliar a possível correlação entre os efeitos in vitro e a proteína IKKβ, importante participante da rota de sinalização de NF-κB, foram realizados ensaios in silico. 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Despite this notorious episode involving teratogenesis, thalidomide was rediscovered, and now is used for the treatment of many diseases. Notably, thalidomide structure may serve as an interesting scaffold for development of new phthalimide derivatives that may present a diverse amount of pharmacologic effects, including anti-neoplastic, epigenetic, anti-angiogenic and anti-inflammatory properties. The aim of this work was to evaluate a series of thalidomide analogs for its antitumor effects and immunomodulatory properties through in vitro and in silico approaches. The series concerns 14 molecules, which have a common phthalimide core and vary in some substituents. Cytotoxic effects were assessed with three colon cancer cell lines and Vero cells. Compounds selectivity for colon cancer cell was also determined. Cytometric Bead Array (CBA) was used to detect Th1, Th2 and Th17 cytokine profiles in supernatants of mice splenocytes stimulated with each compound at CC₅₀ after 24h, 48h, 72h and six days of incubation. Compounds tested revealed toxicity and selectivity to tumor cells when compared to thalidomide, with CC₅₀ values between 25 μL e 274.9 μL. Compounds also shown remarkable immunomodulatory effects, specialy in the modulation of TNF and IL-10, key cytokines in development and progression of colorectal cancer. In order to evaluate a possible correlation between in vitro effects and the IKKβ protein, an important player in NF-κB signaling pathway, we performed molecular docking calculations with IKKβ as target. Through molecular docking was possible to describe the molecular interactions between compounds from AS series and aminoacid residues in the active site of the protein IKKβ, which demonstrated good correlaction with in vitro results. After analyzing all results, compound AS-11 stood out, with the better toxicity, high selectivity and high induction of decrease TNF production when compared to the other series compounds. Results corroborate the expected anticancer and immunomodulatory activities of thalidomide analogs, with a possible interaction with IKKβ protein.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCâncerCólon (Anatomia) - CâncerQuímica medicinalAvaliação da atividade anticâncer e imunomoduladora de derivados da ftalimida : abordagens in vitro e in silicoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPETHUMBNAILTESE Thiago André Ramos dos Santos.pdf.jpgTESE Thiago André Ramos dos Santos.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1200https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/32883/5/TESE%20Thiago%20Andr%c3%a9%20Ramos%20dos%20Santos.pdf.jpgc58e12b583b8692574eef5d4e52e85d2MD55ORIGINALTESE Thiago André Ramos dos Santos.pdfTESE Thiago André Ramos dos Santos.pdfapplication/pdf6142125https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/32883/1/TESE%20Thiago%20Andr%c3%a9%20Ramos%20dos%20Santos.pdfe91e588d8d8572625a6f96882e8a1e56MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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