Síntese e avaliação das atividades antichagásica e antileishmania de novos derivados tiossemicarbazônicos e isoxazolínicos aza-bicíclicos de seis membros

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: MESQUITA, Jéssica Araújo Bezerra
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32262
Resumo: HERNANDES, Valéria Pereira, também é conhecida em citações bibliográficas por: PEREIRA, Valéria
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spelling MESQUITA, Jéssica Araújo Bezerrahttp://lattes.cnpq.br/2370756713943287http://lattes.cnpq.br/4452595578488925FARIA, Antônio Rodolfo deHERNANDES, Valéria Pereira2019-09-05T19:01:14Z2019-09-05T19:01:14Z2018-03-13https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32262HERNANDES, Valéria Pereira, também é conhecida em citações bibliográficas por: PEREIRA, ValériaA tripanossomíase e a leishmaniose são doenças infecto-parasitárias classificadas como negligênciadas pela OMS. Essas infecções continuam sendo o problema de saúde pública mais grave na América Latina. O tratamento para a doença de chagas está baseado na administração de duas drogas: Nifurtimox e Benznidazol. Embora possuam atividade significativa na fase aguda da doença, na fase crônica sua eficácia é muito limitada. De modo semelhante, o tratamento para todas as formas de leishmaniose está baseado na administração de agentes à base de antimônio, que são utilizados desde a década de 1940. Devido à existência de cepas resistentes fármacos de segunda linha (pentamidina, anfotericina B e a miltefosina) são utilizados, porém este tratamento geralmente é caro e provoca diversos efeitos colaterais. Por estas razões, são necessários o desenvolvimento de novas substâncias químicas com efeitos tripanocida e leishmanicida. Isoxazolinas aza-bicíclicas de cinco e seis membros foram desenvolvidas anteriormente e aplicadas sinteticamente neste trabalho na obtenção de novos derivados tiossemicarbazônicos, híbridos contendo tais núcleos, especificamente a série de seis membros. Existem vários relatos na literatura de interessantes atividades biológicas para derivados que contém 2- isoxazolinas e tiossemicarbazonas em suas estruturas, como atividade antimicrobiana, antitumoral, antichagásica, anti-leishmaniose, entre outras. Neste trabalho, foram descritas as reações de cicloadição 1,3-dipolar entre as enamidas endocíclicas de seis membros (29a, 29b) e o N-óxido de nitrila CEFNO 40, onde foram obtidos os ésteres isoxazolínicos azabicíclicos de seis membros (30a, 30b). As enamidas (29a, 29b), utilizadas como material de partida, foram obtidas a partir da acilação da 1-piperideína (trímero da 1-piperideína) 28a e tiveram redimentos de 58% 29b e 99% 29a. Os ésteres isoxazolínicos 30 tiveram rendimentos de 35% (30a) e 30% (30b), estes foram reduzidos a álcoois isoxazolínicos 31 via NaBH4, que tiveram rendimentos de 68% (31a) e 54% (31b). A partir dos álcoois, foram sintetizados os aldeídos isoxazolínicos 32 via oxidação de Swern com rendimentos de 83% (32b) e 85% (32a). A última etapa se deu por meio de uma condensação dos aldeídos isoxazolínicos azabicíclicos de seis membros 32 com diferentes tiossemicarbazidas 46, adquiridas comercialmente. As moléculas finais tiveram rendimentos de 70% 33b, 62% 33c, 84% 33a e 52% 33d, foram caracterizadas através da espectroscopia de RMN (1D e 2D) e infravermelho, assim como tiveram suas características físico- químicas determinadas. A síntese foi finalizada com êxito e as inéditas tiossemicarbazonas isoxazolínicas foram conduzidas à testes de citotoxicidade, atividade inibitória frente as formas epimastigota (cepa DM28c) e a tripomastigota (cepa Y) de Tripanosoma cruzi e atividade leishmanicida frente as formas amastigota (macrófagos RAW 264.7) e promastigotas de Leishmania amazonensis (cepa WHOM/00 LTB 0016) e Leishmania infantum (cepa MHOM/MA/67/ITMAP-263). De modo geral, os compostos finais apresentaram atividade antichagásica e antileishmania, tendo destaque para a tiossemicarbazona isoxazolínica p-OCH₃ 33d (IC₅₀ = 12,6 μM) que demonstrou ser mais ativa, frente a forma tripomastigota, que o benznidazol (IC₅₀ = 40,96 μM). Este mesmo composto apresentou uma citotoxicidade (C₅₀ = 250,22 μM) 4,4 vezes menor que a miltefosina (CC₅₀ = 56,67 μM) e demonstrou uma maior atividade leishmanicida.Trypanosomiasis and leishmaniasis are infectious and parasitic diseases classified as neglected by WHO. These infections continue to be the most serious public health problem in Latin America. The treatment for Chagas' disease is based on the administration of two drugs: Nifurtimox and Benznidazole. Although they have significant activity in the acute phase of the disease, in the chronic phase their effectiveness is very limited. Similarly, treatment for all forms of leishmaniasis is based on the administration of antimony-based agents, which have been used since the 1940s. Due to the existence of resistant strains of second-line drugs (pentamidine, amphotericin B and miltefosine) are used, however this treatment is usually expensive and causes several side effects. For these reasons, the development of new chemicals with trypanocidal and leishmanicidal effects is necessary. Five and six-membered aza- bicyclic isoxazolines have been previously developed and applied synthetically in this work to obtain novel thiosemicarbazonic derivatives, hybrids containing such nuclei, specifically the six-membered series. There are several reports in the literature of interesting biological activities for derivatives containing 2-isoxazolines and thiosemicarbazones in their structures, such as antimicrobial, antitumor, antichagasic, anti-leishmaniasis, among others. In this work, 1,3-dipolar cycloaddition reactions were reported between six-membered endocyclic enamides (29a, 29b) and nitrile N-oxide CEFNO 40, where six-membered azabicyclic isoxazoline esters (30a, 30b). The enamides (29a, 29b) used as the starting material were obtained from the acylation of 1-piperideine (1-piperideine trimer) 28a and had reductions of 58% 29b and 99% 29a. The isoxazoline esters 30 had yields of 35% (30a) and 30% (30b), these were reduced to isoxazoline alcohols via NaBH4, which yielded 68% (31a) and 54% (31b) yields. From the alcohols, the isoxazoline aldehydes 32 were synthesized via Swern oxidation in yields of 83% (32b) and 85% (32a). The latter step was by condensation of the six- membered azabicyclic isoxazolinic aldehydes 32 with different, commercially acquired thiosemicarbazides 46. The final molecules had yields of 70% 33b, 62% 33c, 84% 33a and 52% 33d, were characterized by NMR (1D and 2D) and infrared spectroscopy, as well as their physicochemical characteristics. The synthesis was successfully completed and the novel isoxazoline thiosemicarbazones were tested for cytotoxicity, inhibitory activity against epimastigote forms (strain DM28c) and trypanosometa (strain Y) of Trypanosoma cruzi and leishmanicidal activity against amastigote forms (RAW 264.7 macrophages) and promastigotes from Leishmania amazonensis (strain WHOM / 00 LTB 0016) and Leishmania infantum (strain MHOM / MA / 67 / ITMAP-263). In general, the final compounds presented antichagasic and antileishmania activity, with emphasis on thiosemicarbazone isoxazoline p-OCH3 33d (IC₅₀ = 12,6 μM), which showed to be more active than trypomastigote form than benznidazole (IC₅₀ = 40, 96 μM). This same compound had a cytotoxicity (CC₅₀ = 250,22 μM) 4,4 times lower than miltefosine (CC₅₀ = 56,67 μM) and demonstrated a higher leishmanicidal activity.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessDoenças parasitáriasFarmacologiaSíntese e avaliação das atividades antichagásica e antileishmania de novos derivados tiossemicarbazônicos e isoxazolínicos aza-bicíclicos de seis membrosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesismestradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPETHUMBNAILDISSERTAÇÃO Jéssica Araújo Bezerra Mesquita.pdf.jpgDISSERTAÇÃO Jéssica Araújo Bezerra Mesquita.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1357https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/32262/5/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20J%c3%a9ssica%20Ara%c3%bajo%20Bezerra%20Mesquita.pdf.jpgfb70695cf49188790bee782ec3555b67MD55ORIGINALDISSERTAÇÃO Jéssica Araújo Bezerra Mesquita.pdfDISSERTAÇÃO Jéssica Araújo Bezerra Mesquita.pdfapplication/pdf6061654https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/32262/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20J%c3%a9ssica%20Ara%c3%bajo%20Bezerra%20Mesquita.pdfa4e6bf34e84a47319c4a996e83323d8dMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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