Fungo endofítico isolado de Achyrocline satureioides: identificação molecular, caracterização química e investigação do efeito antitumoral de metabólitos bioativos
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Data de Publicação: | 2022 |
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Texto Completo: | http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/handle/prefix/10819 |
Resumo: | O câncer é a principal causa de morte prematura na maioria dos países. A urgência por alternativas terapêuticas tem encorajado a busca por novos agentes anticâncer a partir de produtos naturais. Evidências sugerem que plantas medicinais são colonizadas por fungos endofíticos, os quais consistem em uma importante fonte de estruturas químicas únicas geradas pelas relações coevolutivas com a planta hospedeira. Conhecida como ‘marcela’, a Achyrocline satureioides é uma planta medicinal cujos efeitos antitumorais do extrato vegetal têm sido atribuídos à presença de polifenóis. Recentemente, descrevemos o isolamento e o efeito antiglioma de um fungo endofítico de A. satureioides. Assim, este estudo teve como objetivo principal elucidar a taxonomia do fungo isolado, caracterizar os metabólitos presentes na fração purificada (FDCM) e avaliar o seu efeito antimelanoma e antiglioma. Diante das propriedades antitumorais de polifenóis associados à A. satureioides, este estudo também investigou o impacto antiglioma do ácido gálico (AG) comercial através de testes in vitro e in vivo. Através da análise molecular da região ITS, o fungo endofítico foi identificado como Biscogniauxia sp. (Xylariaceae). A caracterização química de FDCM por cromatografia líquida de ultra-eficiência acoplada ao espectrômetro de massas, demonstrou pela primeira vez a capacidade deste fungo em produzir compostos da classe das isocumarinas, terpenoides, e outros derivados de policetídeos. Sendo este, o primeiro estudo a relatar a biossíntese da lactona Sch-642305 pela família Xylariaceae. De acordo com as análises citotóxicas, o FDCM (1 a 20 µg/mL) reduziu a proliferação das células de melanoma humano (A375) e glioma de rato (C6), induzindo morte e alterações no ciclo celular após 72 h de tratamento. Para compreender a atividade antiglioma no microambiente tumoral, astrócitos corticais de ratos neonatos e células C6 foram cocultivadas e expostas ao FDCM por 72 h. Assim como na C6, em condições de cocultivo o FDCM também reduziu a atividade metabólica, regulou o catabolismo de nucleotídeos extracelulares de adenina e reduziu o estresse oxidativo. Além disso, o FDCM reduziu a resposta inflamatória nos modelos de glioma, além de modular a expressão de genes envolvidos na progressão tumoral como ERK, COX-2, Casp-1 e IL-1β. Nenhuma alteração foi observada em astrócitos saudáveis. Já o AG (50 a 400 µM) reduziu o crescimento celular de C6 após 48 h, modulando a resposta purinérgica e oxidativa. Por fim, a administração intragástrica de AG (50 e 100 mg/kg/dia) por 15 dias reduziu o volume tumoral, regulou a sinalização purinérgica e preveniu os danos oxidativos no cérebro, soro, plaquetas e/ou linfócitos de ratos submetidos à injeção intracerebroventricular de C6. Nossos dados destacam o elevado potencial dos produtos naturais na modulação de vias relacionadas à progressão neoplásica, ressaltando a importância dos fungos endofíticos como exímios produtores de compostos de interesse farmacológico. |
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2023-12-01T20:31:02Z2023-12-01T20:31:02Z2022-09-21PEDRA, Nathalia Stark. Fungo endofítico isolado de Achyrocline satureioides: identificação molecular, caracterização química e investigação do efeito antitumoral de metabólitos bioativos. 2022. 212 f. Tese (Doutorado em Bioquímica e Bioprospecção) - Centro de Ciências Químicas, Farmacêuticas e de Alimentos, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas, 2022.http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/handle/prefix/10819O câncer é a principal causa de morte prematura na maioria dos países. A urgência por alternativas terapêuticas tem encorajado a busca por novos agentes anticâncer a partir de produtos naturais. Evidências sugerem que plantas medicinais são colonizadas por fungos endofíticos, os quais consistem em uma importante fonte de estruturas químicas únicas geradas pelas relações coevolutivas com a planta hospedeira. Conhecida como ‘marcela’, a Achyrocline satureioides é uma planta medicinal cujos efeitos antitumorais do extrato vegetal têm sido atribuídos à presença de polifenóis. Recentemente, descrevemos o isolamento e o efeito antiglioma de um fungo endofítico de A. satureioides. Assim, este estudo teve como objetivo principal elucidar a taxonomia do fungo isolado, caracterizar os metabólitos presentes na fração purificada (FDCM) e avaliar o seu efeito antimelanoma e antiglioma. Diante das propriedades antitumorais de polifenóis associados à A. satureioides, este estudo também investigou o impacto antiglioma do ácido gálico (AG) comercial através de testes in vitro e in vivo. Através da análise molecular da região ITS, o fungo endofítico foi identificado como Biscogniauxia sp. (Xylariaceae). A caracterização química de FDCM por cromatografia líquida de ultra-eficiência acoplada ao espectrômetro de massas, demonstrou pela primeira vez a capacidade deste fungo em produzir compostos da classe das isocumarinas, terpenoides, e outros derivados de policetídeos. Sendo este, o primeiro estudo a relatar a biossíntese da lactona Sch-642305 pela família Xylariaceae. De acordo com as análises citotóxicas, o FDCM (1 a 20 µg/mL) reduziu a proliferação das células de melanoma humano (A375) e glioma de rato (C6), induzindo morte e alterações no ciclo celular após 72 h de tratamento. Para compreender a atividade antiglioma no microambiente tumoral, astrócitos corticais de ratos neonatos e células C6 foram cocultivadas e expostas ao FDCM por 72 h. Assim como na C6, em condições de cocultivo o FDCM também reduziu a atividade metabólica, regulou o catabolismo de nucleotídeos extracelulares de adenina e reduziu o estresse oxidativo. Além disso, o FDCM reduziu a resposta inflamatória nos modelos de glioma, além de modular a expressão de genes envolvidos na progressão tumoral como ERK, COX-2, Casp-1 e IL-1β. Nenhuma alteração foi observada em astrócitos saudáveis. Já o AG (50 a 400 µM) reduziu o crescimento celular de C6 após 48 h, modulando a resposta purinérgica e oxidativa. Por fim, a administração intragástrica de AG (50 e 100 mg/kg/dia) por 15 dias reduziu o volume tumoral, regulou a sinalização purinérgica e preveniu os danos oxidativos no cérebro, soro, plaquetas e/ou linfócitos de ratos submetidos à injeção intracerebroventricular de C6. Nossos dados destacam o elevado potencial dos produtos naturais na modulação de vias relacionadas à progressão neoplásica, ressaltando a importância dos fungos endofíticos como exímios produtores de compostos de interesse farmacológico.Cancer is the leading cause of premature death in most countries. The urgency for therapeutic alternatives has encouraged the search for new anticancer agents from natural products. Evidence suggests that medicinal plants are colonized by endophytic fungi, which are an important source of unique chemical structures generated by coevolutionary relationships with the host plant. Known as 'marcela', Achyrocline satureioides is a medicinal plant whose antitumor effects of the plant extract have been attributed to the presence of polyphenols. We recently described the isolation and antiglioma effect of an endophytic fungus of A. satureioides. Thus, the main objective of this study was to elucidate the taxonomy of the isolated fungus, to characterize the metabolites present in the purified fraction (FDCM) and to evaluate its antimelanoma and antiglioma effect. Given the antitumor properties of polyphenols associated with A. satureioides, this study also investigated the antiglioma impact of commercial gallic acid (GA) through in vitro and in vivo tests. Through molecular analysis of the ITS region, the endophytic fungus was identified as Biscogniauxia sp. (Xylariaceae). The chemical characterization of FDCM by ultra-performance liquid chromatography coupled to a mass spectrometer demonstrated for the first time the ability of this fungus to produce compounds of the isocoumarins, terpenoids, and other polyketide derivatives. This is the first study to report the biosynthesis of lactone Sch-642305 by the Xylariaceae family. According to cytotoxic analyses, FDCM (1 to 20 µg/mL) reduced the proliferation of human melanoma (A375) and mouse glioma (C6) cells, inducing death and cell cycle changes after 72 h of treatment. To understand the antiglioma activity in the tumor microenvironment, neonatal rat cortical astrocytes and C6 cells were cocultured and exposed to FDCM for 72 h. As with C6, under coculture conditions FDCM also reduced metabolic activity, regulated the catabolism of extracellular adenine nucleotides and reduced oxidative stress. In addition, FDCM reduced the inflammatory response in glioma models, in addition to modulating the expression of genes involved in tumor progression such as ERK, COX-2, Casp-1 and IL-1β. No changes were observed in healthy astrocytes. AG (50 to 400 µM) reduced C6 cell growth after 48 h, modulating the purinergic and oxidative response. Finally, the intragastric administration of AG (50 and 100 mg/kg/day) for 15 days reduced the tumor volume, regulated purinergic signaling and prevented oxidative damage in brain, serum, platelets and/or lymphocytes of rats submitted to injection of C6 intracerebroventricular. Our data highlight the high potential of natural products in modulating pathways related to neoplastic progression, highlighting the importance of endophytic fungi as excellent producers of compounds of pharmacological interest.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESporUniversidade Federal de PelotasPrograma de Pós-Graduação em Bioquímica e BioprospecçãoUFPelBrasilCC BY-NC-SAinfo:eu-repo/semantics/openAccessCIENCIAS BIOLOGICASBIOQUIMICABioquimicaPlantas medicinaisFungo endofítico isolado de Achyrocline satureioides: identificação molecular, caracterização química e investigação do efeito antitumoral de metabólitos bioativosEndophytic fungus isolated from Achyrocline satureioides: molecular identification, chemical characterization and investigation of the antitumor effect of bioactive metabolitesinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesishttps://orcid.org/0000-0001-8662-7661http://lattes.cnpq.br/9680216084697064https://orcid.org/0000-0002-5117-2000http://lattes.cnpq.br/3446031341157893Braganhol, Elizandrahttp://lattes.cnpq.br/3081112950297594Spanevello, Roselia MariaPedra, Nathalia Starkreponame:Repositório Institucional da UFPel - Guaiacainstname:Universidade Federal de Pelotas (UFPEL)instacron:UFPELORIGINALtese_nathalia_stark_pedra.pdftese_nathalia_stark_pedra.pdfapplication/pdf6716192http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/bitstream/prefix/10819/1/tese_nathalia_stark_pedra.pdf41ae1c5ca8d85fb5595aab1c743521ceMD51open accessTEXTtese_nathalia_stark_pedra.pdf.txttese_nathalia_stark_pedra.pdf.txtExtracted texttext/plain345301http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/bitstream/prefix/10819/3/tese_nathalia_stark_pedra.pdf.txt8200d370423d29ba4e81c4327bee5e0dMD53open accessTHUMBNAILtese_nathalia_stark_pedra.pdf.jpgtese_nathalia_stark_pedra.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1207http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/bitstream/prefix/10819/4/tese_nathalia_stark_pedra.pdf.jpg091d3328c9d988dd2ca7c2885f881eadMD54open accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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