Identificação e análise de variantes no gene ATM em pacientes com risco de câncer de mama familiar

• Autor(a) principal: Scheid, Marina Roberta
• Data de Publicação: 2016
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/182577
• topic: Neoplasias da mama; Neoplasias ovarianas; Predisposição genética para doença; Proteínas mutadas de ataxia telangiectasia

O câncer de mama (CM) é a neoplasia mais frequente em mulheres, e pode ser causado por mutações em genes de alta penetrância (BRCA1 e BRCA2), caracterizando a síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC). No entanto, sabe-se que genes de penetrância moderada estão envolvidos no risco de desenvolvimento de câncer. Entre esses encontra-se ATM, com risco relativo de 2,3 para desenvolvimento de CM. ATM é composto por 62 éxons, codificando uma proteína envolvida no monitoramento e reparo de DNA. Considerando a dificuldade em sequenciar todo o gene, devido ao seu tamanho, esse trabalho tem por objetivo fazer um rastreamento de mutações em regiões hotspot de ATM, estimando a prevalência de mutações patogênicas e elucidando o significado de variantes de significado incerto (VUS) encontradas através de análises in silico. Regiões hotspot foram identificadas através de uma revisão na literatura e de casos com sequenciamento completo de ATM. Pacientes não relacionados com critérios clínicos HBOC foram recrutados após consentimento livre e esclarecido. DNA genômico foi obtido através de sangue periférico e os éxons 26, 37, 41 e 49 foram amplificados por PCR, seguido por sequenciamento por eletroforese capilar (Sanger). A análise in silico foi realizada através de preditores de efeito mutacional e modelagem comparativa. Nesse estudo, foram incluídos 111 pacientes, dos quais 101 possuíam histórico pessoal de CM, e os demais possuíam diagnóstico de outra neoplasia ou eram não afetados por câncer. A idade média do primeiro e do segundo diagnóstico (quando presente) foi 41,22 e 46,47 anos, respectivamente. Foram encontradas 13 variantes nas regiões sequenciadas: cinco intrônicas e oito contidas nos éxons 26, 37, 41 e 49. Entre as variantes exônicas, três mutações eram VUS, duas variantes ainda não descritas na literatura e três variantes eram benignas, sendo c.5557G>A a variante de maior prevalência. Variantes não descritas e VUS foram avaliadas em preditores de patogenicidade e por modelagem comparativa, e c.6025C>T apresentou um possível significado patogênico. Esse foi o primeiro estudo no Brasil avaliando o espectro mutacional de ATM em paciente com câncer de mama e ovário hereditário. Embora não tenha sido encontrado nenhuma variante patogênica, foi observado uma alta prevalência de VUS, e análises adicionais são necessárias para estabelecer a patogenicidade destas variantes.