Estudo em complexos fármaco-receptor utilizando bioquímica quântica

• Autor(a) principal: Lima Neto, José Xavier de
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRN
• Texto Completo: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26645
• topic: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA; gpcrs; mfcc; Energia de interação; Serotonina; Gaba; Imunoterapia

O processo de desenho/desenvolvimento de fármacos vem tornando-se cada vez mais aperfeiçoado ao passo que outras áreas de conhecimento são agregadas ao campo da ciência farmacêutica. Dentre essas adições, a introdução da simulação computacional foi sem dúvida um dos grandes marcos para o crescimento da área como um todo. Hoje, dois são os focos principais no desenvolvimento de fármacos, os receptores acoplados à proteína G, dentre eles os receptores serotonérgicos e GABAérgicos, e os imunoterapêuticos. Os receptores 5-HT1B têm sido visados, principalmente, no tratamento de enxaqueca, uma vez que eles atuam no movimento de contração de artérias encefálicas. Em contrapartida, os receptores que fazem parte da classe C de GPCRs têm sido vistos como potentes alvos de neuromoduladores, mas pouca atenção lhes foi dedicada. Dentre eles, os receptores GABAB atuam como potentes inibidores do sinal neuronal, levando ao impedimento na liberação de vários neurotransmissores e fechamento de canais iônicos no encéfalo. Apesar de sua importância farmacológica, a única molécula aprovada pelo Food and Drug Administration - FDA para atuar como modulador deste receptor é o baclofeno, sendo utilizado para o tratamento de dores neuropáticas. Dentre os imunoterapêuticos, o mais notável tipo de molécula utilizada na clínica são os anticorpos monoclonais que atuam na inibição da interação entre as proteínas de checkpoint em células T e os ligantes deste receptor na célula cancerígena, sendo o principal alvo a proteína 1 de morte celular programável (PD-1) e seus ligantes PD-L1 e PD-L2. Neste sentido, este trabalho propõe uma avaliação em nível quântico para descrever as interações realizadas por compostos que atuam nos receptores 5-HT1B, PD-1 e GABAB com o intuito de aprofundar o conhecimento e descrever os pontos-chave para o acoplamento e fixação destes compostos em seus respectivos sítios de ligação. Para tanto, utilizou-se a estrutura cristalográfica dos três receptores, sendo fracionados em resíduos de aminoácido através do métodos de fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC) para posterior cálculo quântico. A partir desse estudo, foi possível predizer a relevância dos aminoácidos que compõem o sítio de ligação para os três receptores, dentre eles pode-se citar os resíduos Asp(D)129, Asp(D)352, Asp(D)123, Glu(E)198, Asp(D)204, Phe(F)330, Leu(L)126, Phe(F)351, Ile(I)130, Val(V)201, Val(V)200, Thr(T)355 e Arg(R)114, que fazem parte do sítio de ligação para diidroergotamina em 5-HT e os resíduos Ser(S)130, Gly(G)151, Ser(S)153, His(H)170, Tyr(Y)250, Trp(W)278, Glu(E)349, Val(V)201, Ser(S)152, Ser(S)154, Gln(Q)348, Arg(R)168 e Trp(W)65, que formam o ponto de ancoramento de baclofeno, GABA, SCH50911 e 2-hidroxisaclofeno em GABAB, bem como o resíduo de lisina Lys(K)131 de PD-1 exibiu a interação resíduoresíduo mais forte com os três ligantes estudados, pembrolizumab e nivolumab, assim como o ligante natural PD-L1. Estes aminoácidos apresentaram as maiores energias de atração ou repulsão, formando assim o principal ponto de ancoramento para os ligantes que interagem no sítio ortostérico. Utilizando esses dados, tornou-se possível identificar e descrever as regiões funcionais dos ligantes e proteínas, além de permitir uma explicação e diferenciação em nível molecular e energético entre os níveis de afinidade encontrado experimentalmente para os ligantes estudados.