Investigações genômicas de distúrbios do desenvolvimento

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Oliveira, Luan Freitas de
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/215746
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e do Desenvolvimento, Florianópolis, 2019.
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spelling Investigações genômicas de distúrbios do desenvolvimentoBiologia celularTranstornos do neurodesenvolvimentoIncapacidade intelectualExomaSequenciamento completo do exomaTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e do Desenvolvimento, Florianópolis, 2019.Os distúrbios do desenvolvimento são um grupo de doenças heterogêneas que incluem predominantemente deficiência intelectual e/ou distúrbios do espectro autista, afetando cerca de 2 a 3% da população mundial. A deficiência intelectual é caracterizada como uma doença do neurodesenvolvimento, que afeta diretamente duas habilidades do funcionamento adaptativo e pode estar associada ou não a outras alterações congênitas, sendo uma das razões mais frequentes para a procura de aconselhamento genético. Por muitos anos, o exame de cariótipo, a triagem de doenças metabólicas e o teste do X-frágil foram as técnicas recomendadas para a identificação de distúrbios do desenvolvimento neurológico, elucidando cerca de 40% dos casos. Mais recentemente, o sequenciamento total de exoma (WES) surge como a principal técnica para o diagnóstico e elucidação das causas genéticas de distúrbios do neurodesenvolvimento, permitindo a detecção de variantes raras em doenças mendelianas com heterogeneidade genética. O WES se tornou um dos recursos mais preciosos disponíveis para esclarecer uma desordem do neurodesenvolvimento que recorre em uma família, incluindo a identificação de genes até então desconhecidos para a desordem. De 2010 a 2018, diferentes abordagens da análise genética combinadas com o WES, além de possibilitar a identificação de novas mutações em genes já conhecidos de deficiência intelectual, levaram a descoberta de mais de 1000 novos genes relacionados à condição. O presente trabalho teve como objetivo investigar a causa de distúrbios do desenvolvimento em cinco famílias com casos recorrentes de deficiência intelectual, utilizando WES. Obtivemos um resultado conclusivo apenas para duas das famílias analisadas. Em uma destas famílias, com ao menos nove indivíduos afetados, identificamos uma mutação já descrita no gene MYCN, confirmando essa família como o primeiro caso da Síndrome de Feingold Tipo 1 (FGLDS1) no Brasil. Apresentamos aqui o detalhamento fenotípico incluindo aspectos cognitivos e comportamentais de familiares afetados por essa síndrome subdiagnosticada. Na outra família, onde cinco irmãos apresentam a síndrome de Bardet-Biedl (BBS), identificamos uma mutação que também havia sido encontrada anteriormente, no gene BBS9. Nesta família registramos o primeiro relato de um recém-nascido afetado por BBS e hidrocefalia congênita grave. Durante a investigação desta família, verificamos que as principais deleções e duplicações no gene BBS9, apresentadas como frequentes no banco de dados curado de uma coleção de variantes estruturais no genoma, o DGV, são artefatos, provavelmente devido à abordagem do uso do mapeamento de extremidades emparelhadas (paired-end mapping) para identificar variações estruturais em dados de sequenciamento de genoma completo que, ao que tudo indica, pode não fornecer resultados confiáveis quando envolve regiões flanqueadas por duplicações segmentares. Nas outras três famílias com dois ou mais indivíduos afetados por deficiência intelectual não sindrômica, ou cujas características fenotípicas eram pouco específicas, não foi possível identificar um gene causal, embora mais de um indivíduo de cada família tenha sido sequenciado pelo WES. É possível que as mutações causais tenham sido excluídas em nossos procedimentos de filtragem ou que os membros afetados destas famílias não tenham a mesma etiologia genética entre si, porém também é possível que as mutações causais não residam no exoma, mas em outras sequências do genoma como íntrons, regiões promotoras ou sequências reguladoras. Este trabalho revela as dificuldades de descobrir a mutação causal em desordens sem um fenótipo claramente definido, mesmo com a abordagem do uso de WES em casos familiares, principalmente se não envolver um gene já relacionado à condição.Abstract: Developmental disorders are a group of heterogeneous diseases that predominantly include intellectual disability and/or autism spectrum disorder, affecting around 2 to 3% of the world population. Intellectual disability is characterized as a neurodevelopmental disease which directly affects two skills of adaptive functioning and can be associated or not with other congenital alterations, being one of the most frequent reasons for seeking genetic counselling. For many years the karyotyping, the screening for metabolic diseases and fragile X-testing were the recommended techniques for the identification of intellectual disability, elucidating about 40% of the cases. More recently, whole exome sequencing (WES) emerges as the main technique for the diagnosis and elucidation of the genetic causes of neurodevelopmental disorders, allowing the detection of rare variants in mendelian diseases with genetic heterogeneity. WES is one of the most precious resources available for clarifying a recurrent mendelian neurodevelopmental disorder in a family, often leading to the identification of a hitherto unknown causal gene. From 2010 to 2018 different approaches to genetic analysis combined with WES helped researchers to discover new mutations in known intellectual disability genes and to uncover more than 1000 new genes related to the condition. The present work aimed to investigate the cause of developmental disorders in five families with recurring cases of intellectual disability, with the use of WES. We obtained a conclusive result for the two families with defined syndromic features. In one of these families, with at least nine affected individuals, we identified a previously described mutation in the gene MYCN, confirming this family as the first case of Feingold Syndrome Type 1 (FGLDS1) in Brazil. We describe the phenotype, including cognitive and behavioural aspects of family members affected by this underdiagnosed syndrome. In the other family, where five siblings present Bardet-Biedl syndrome (BBS), we identified a mutation that had also been registered previously in the BBS9 gene. In this family we record the first report of a newborn affected by BBS and severe congenital hydrocephalus. During the investigation of this family, we verified that major deletions and duplications in the BBS9 gene, presented as frequent in the Database of Genomic Variants (DGV), a curated collection of structural variation in the human genome, are artifacts, probably due to the approach of using paired-end mapping to identify structural variation in whole genome sequencing data which, as it seems, may not deliver reliable results for regions that are flanked by segmental duplications. In the other three families, which had non-syndromic or not less specific syndromic features, we could not identify the causal gene for their neurodevelopmental disorder, although more than one individual of each family was sequenced by WES. It is possible that the causal mutations have been excluded in our filtering procedures or that the members of these families do not have the same genetic etiology, but it is also possible that the causal mutations do not reside in the exome, but in other sequences of the genome like introns, promoter regions or regulatory sequences. This work reveals the difficulties of uncovering a causal mutation in disorders without a clearly defined phenotype, even with the approach of the use of WES in family cases, especially if it does not involve a gene already known to be related to the condition.Muniz, Yara Costa NettoMaris, Angelica FrancescaUniversidade Federal de Santa CatarinaOliveira, Luan Freitas de2020-10-21T21:20:04Z2020-10-21T21:20:04Z2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis171 p.| il., gráfs.application/pdf369700https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/215746porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-10-21T21:20:04Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/215746Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732020-10-21T21:20:04Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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