Vernonia scorpioides: da inspiração para a síntese total de poliacetilenos à semissíntese de derivados do lupeol

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Machado, Vanessa Rocha
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/188473
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2017.
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spelling Vernonia scorpioides: da inspiração para a síntese total de poliacetilenos à semissíntese de derivados do lupeolFarmáciaVernoniaTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2017.Neste trabalho descrevemos os estudos que visam à síntese enantiosseletiva do poliacetileno R-(+)-5-octa-2,4,6-triínil-furan-2(5H)-ona 31 (nome comum vernoniína) e a semissíntese de derivados do triterpeno lupeol 8. Ambas as substâncias (31 e 8) estão presentes no extrato etanólico de folhas e flores de Vernonia scorpioides, uma espécie nativa pertencente a família Asteraceae e conhecida popularmente como erva-de-são-simão ou piracá. Em virtude do baixo rendimento na fonte natural e da promissora atividade antitumoral, planejamos uma rota sintética linear para a síntese total de 31, na qual a cadeia poliacetilênica foi preparada via reação de acoplamento de Cadiot-Chodkiewicz. O intermediário chave deca-4,6,8-triín-1-al 116 foi sintetizado em 5 etapas com rendimento global de 54% sendo utilizado como material de partida em duas metodologias diferentes para formação do centro estereogênico: a-oxiaminação assimétrica e di-hidroxilação assimétrica de Sharpless. No entanto, não foi possível obter êxito nesta etapa, fato que inviabilizou a síntese total de 31. Na outra vertente do trabalho, o triterpeno lupeol 8 foi isolado em quantidades suficientes a partir de extratos de V. scorpioides remanescentes em nosso grupo de pesquisa aproveitando-se, dessa forma, a arquitetura estrutural triterpênica para a semissíntese de 10 derivados por meio de reações clássicas como acilação, oxidação e redução. As modificações foram direcionadas para o grupamento isopropilideno com a funcionalização de C30 com OH para atuar como nucleófilo em reação acilação, levando a obtenção de cinco derivados ésteres inéditos. Lupeol 8 e os derivados semissintéticos foram avaliados com relação à atividade antileishmania (L. amazonensis) e antitripanossoma (T. cruzi). O derivado 3ß,30-dihidroxi-lup-20(29)-eno 183 foi o mais ativo (CI50 = 12,48 µg/mL) frente à forma amastigota de T. cruzi e o menos citotóxico (CC50 = 161,50 µg/mL). Dentre os derivados substituídos em C30, o tamanho da cadeia alquila parece ser importante para atividade antiparasitária, visto que o derivado 3ß-acetoxi-30-octanoato-lup-20(29)-eno 191 foi mais ativo que o derivado 3ß-acetoxi-30-butirato-lup-20(29)-eno 190. Nenhuns dos compostos ativos inibiram a atividade da enzima tripanotiona redutase.Abstract : We herein describe the studies towards the enantioselective total synthesis of polyacetylene R-(+)-5-octa-2,4,6-triínil-furan-2(5H)-ona 31 (common name vernoniína) and the semisynthesis of lupeol 8 derivatives. Both substances (31 and 8) are present in the ethanol extract of the leaves and the flowers of Vernonia scorpioides, a native species of the Asteraceae family and popularly known as the erva-de-são-simão or piracá. Due to the low yield of 31 from the natural source and the promising antitumor activity, we have planned a linear synthetic route for the total synthesis of 31, which the polyacetylenic chain was prepared by multistep reaction with key one based on Cadiot-Chodkiewicz coupling reaction. The key intermediate deca-4,6,8-triyn-1-al 116 was synthesized in 5 steps with 54% overall yield. The compound 116 was used as a starting material in two different methodologies for the formation of the stereogenic center: asymmetric a-aminoxylation and Sharpless asymmetric dihydroxylation. However, it was not possible to be successful at this step, making impossible to finalize the totoal synthesis of 31. In the other part of the work, the triterpene lupeol 8 was isolated with enough amounts from residual extracts of V. scorpioides in our research group, taking the opportunity the triterpene structural architecture to synthetize 10 derivatives by classical reactions such as acylation, oxidation and reduction. The modifications were focused at the isopropylidene fragment by creating a new functional group OH at C30, which participated as nucleophile in acyl substitutions providing 5 new esters derivatives. Lupeol 8 and semisynthetic compounds were evaluated regarding the antileishmanial (L. amazonensis) and antitrypanosomal (T. cruzi) activity. The 3ß,30-dihydroxy-lup-20(29)-en 183 showed the best antitrypanosomal activity (IC50 = 12.48 µg / mL) and the lowest cytotoxicity (CC50 = 161.50 µg / mL). Among the C30 substituted derivatives, the size of the aliphatic chain seems to be important for the antiprotozoal activity, since the derivative 3ß-acetoxy-30-octanoate-lup-20(29)-ene 191 was most active than derivative 3ß-acetoxy-30-butyrate-lup-20(29)-ene 190. None of the active compounds inhibited the trypanothione reductase activity.Biavatti, Maique WeberUniversidade Federal de Santa CatarinaMachado, Vanessa Rocha2018-07-20T04:04:27Z2018-07-20T04:04:27Z2017info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis207 p.| il., gráfs., tabs.application/pdf352482https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/188473porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2018-07-20T04:04:27Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/188473Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732018-07-20T04:04:27Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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