Diacereína como alternativa terapêutica ao tratamento da dor neuropática, recuperação funcional e comorbidades emocionais associadas: evidências obtidas em modelo experimental de lesão nervosa periférica em camundongos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Karvat, Jhenifer
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFSC
Texto Completo: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/227089
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2021.
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spelling Diacereína como alternativa terapêutica ao tratamento da dor neuropática, recuperação funcional e comorbidades emocionais associadas: evidências obtidas em modelo experimental de lesão nervosa periférica em camundongosNeurociênciasTraumatismos dos nervos periféricosRegeneração nervosaHiperalgesiaReposicionamento de medicamentosFrequencia cardíacaTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2021.As lesões nervosas periféricas geram um impacto negativo na qualidade de vida dos indivíduos. Ainda não existe um tratamento totalmente eficaz e que acelere a recuperação sensório-motora e promova melhora funcional e alívio da dor após uma lesão nervosa. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do tratamento com diacereína (DIA) no modelo experimental de esmagamento do nervo isquiático em camundongos. A DIA é um fármaco com atividade analgésica e anti-inflamatória que já é utilizada na clínica para o tratamento da osteoartrite. Neste estudo foram utilizados camundongos Suiços machos, separados aleatoriamente em seis grupos (n= 8 por grupo): FO (Falso-operado + veículo); FO + DIA (Falso-operado + DIA 30 mg/kg); LNI (Lesão do nervo isquiático + veículo); LNI + DIA 3, 10 e 30 mg/kg (lesão do nervo isquiático + tratamento com DIA nas doses de 3-30 mg/kg). A DIA ou veículo foram administrados 24 horas após procedimento cirúrgico, por via intragástrica (gavagem), duas vezes por dia. A lesão do nervo isquiático direito foi gerada pelo esmagamento por 30 s com uma pinça hemostática. Na primeira etapa do estudo verificamos que a lesão do nervo provocou um quadro álgico intenso (hiperalgesia/alodinia) e déficits funcionais nos animais em comparação aos grupos falso-operados, sendo que o tratamento com diacereína, principalmente na dose de 30 mg/kg, acelerou a recuperação sensório-motora do animal e apresentou redução da hiperalgesia e melhora da função motora. Além disso, os animais do grupo LNI apresentaram um comportamento de desesperança, anedonia e falta de bem-estar que foi significativamente inibido pelo tratamento com DIA (30 mg/kg). Em outra etapa dos experimentos, foi verificado histologicamente que no 15º dia após a lesão os animais submetidos ao esmagamento do nervo isquiático apresentaram destruição tecidual, degeneração das fibras nervosas e presença de células inflamatórias, em contraste com os animais falso-operados, em que foram visualizadas fibras nervosas intactas e organização tecidual. Nos animais submetidos à lesão e tratados com DIA 30 mg/kg (LNI+DIA 30 mg/kg) observou-se ainda diminuição das áreas em degeneração e do processo inflamatório. Na morfometria, o grupo LNI apresentou redução significativa dos diâmetros das fibras nervosas, dos axônios e da bainha de mielina comparados aos grupos falso-operados, sendo que o grupo LNI+DIA 30 mg/kg apresentou recuperação significativa de todos os parâmetros analisados em relação ao grupo LNI. Em adição, foi observado no nervo isquiático direito 7 dias após a lesão o aumento significativo da concentração da interleucina 1 beta (IL-1ß) e redução do fator de crescimento derivado do encéfalo (BDNF) nos animais operados (grupo LNI), sendo que o tratamento dos animais com DIA evitou o aumento de IL-1ß e a redução de BDNF. Conclui-se que a diacereína, administrada terapeuticamente pela via oral, promoveu redução da hiperalgesia e do comportamento de desesperança, anedonia e falta de bem-estar. Além disto, foi observado que a DIA também acelerou a regeneração nervosa periférica promovendo a recuperação funcional por um mecanismo de ação que depende, pelo menos em parte, da redução da concentração da IL-1ß e aumento do BDNF. Esses dados analisados e conjunto, fornecem evidências científicas para o uso terapêutico incremental da DIA nas condições patológicas associada a lesões nervosas periféricas.Abstract: Peripheral nerve injuries have a negative impact on individuals' quality of life. There is still no fully effective treatment that accelerates sensorimotor recovery and promotes functional improvement and pain relief after a nerve injury. This study aimed to evaluate the effect of diacerein treatment (DIA) on the experimental model of sciatic nerve crush in mice. DIA is a drug with analgesic and anti-inflammatory activity that is already used in the clinic for treat osteoarthritis. In this study, male Swiss mice were used, randomly separated into six groups (n = 8 per group): FO (False-operated + vehicle); FO + DIA (False-operated + diacerein 30mg/kg); SNI (Sciatic nerve injury + vehicle); SNI + DIA in doses of 3, 10 and 30mg/Kg (sciatic nerve injury + treatment with diacerein in doses of 3-30 mg/kg). DIA or vehicle was administered 24 hours after the surgical procedure, intragastrically (gavage), twice a day. The lesion of the right sciatic nerve was generated by crush for 30 s with a hemostat. In the first stage of the study, we found that the nerve injury caused intense pain (hyperalgesia/allodynia) and functional deficits in animals compared to the false-operated groups. Moreover, the treatment with diacerein, mainly at the dose of 30mg/kg, it accelerated the animal's sensorimotor recovery and showed a reduction in hyperalgesia and improved motor function. Also, the SNI group's animals showed a behavior of hopelessness, anhedonia, and lack of well-being that was significantly inhibited by treatment with DIA (30 mg/kg). In another stage of the experiments, it was histologically verified that on the 15th day after the injury, the animals submitted to sciatic nerve crush presented tissue destruction, degeneration of nerve fibers and the presence of inflammatory cells, in contrast to the false-operated animals, in which intact nerve fibers and tissue organization were seen. In animals submitted to the lesion and treated with DIA 30mg/kg (SNI + DIA 30mg/kg), there was also a decrease in the areas in degeneration and in the inflammatory process. In morphometry, the SNI group showed a significant reduction in the diameters of nerve fibers, axons and myelin sheath compared to the false-operated groups. The SNI + DIA 30mg/kg group showed significant recovery of all parameters analyzed to the SNI group. Besides, a considerable increase in the concentration of interleukin 1 beta (IL-1ß) and a reduction in the brain-derived growth factor (BDNF) in the operated animals (SNI group) was observed in the right sciatic nerve 7 days after the injury. The treatment of animals with DIA prevented an increase in IL-1ß and a reduction in BDNF. It is concluded that diacerein, administered therapeutically orally, reduced hyperalgesia and the behavior of hopelessness, anhedonia, and lack of well-being. In addition, it was observed that DIA also accelerated peripheral nerve regeneration, promoting functional recovery by a mechanism of action that depends, at least in part, on reducing the concentration of IL-1ß and increasing BDNF. These data analyzed and taken together provide scientific evidence for the incremental therapeutic use of DIA in pathological conditions associated with peripheral nerve injuries.Santos, Adair Roberto Soares dosSilva, Morgana Duarte daUniversidade Federal de Santa CatarinaKarvat, Jhenifer2021-08-23T14:07:22Z2021-08-23T14:07:22Z2021info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis102 p.| il., gráfs., tabs.application/pdf371632https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/227089porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-08-23T14:07:22Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/227089Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732021-08-23T14:07:22Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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