Efeito do tratamento com antagonista do receptor H3/H4 na colite induzida por DSS em camundongos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lippi, Beatriz Klahold [UNIFESP]
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
dARK ID: ark:/48912/0013000005w0f
Texto Completo: https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/70478
Resumo: A colite ulcerativa (CU) é uma doença inflamatória intestinal crônica com incidência crescente em todo o mundo. Embora o tratamento farmacológico esteja disponível para a CU, a alta incidência de efeitos colaterais (inclusive no trato gastrointestinal) ainda estimula a busca por moléculas pequenas com novo mecanismo de ação anti-inflamatório. Nesse sentido, o receptor H4 da histamina (H4R) destaca-se pelo seu papel como alvo para a descoberta de medicamentos contra a CU. Nosso grupo relatou o composto 5-choro-1-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-2- il)metil]piperazina (LINS01007) como antagonista de H4R (pKi 6.2) e portanto seus efeitos e eficácia farmacológica em um modelo de CU induzida por DSS em camundongos foi avaliado neste trabalho. A colite aguda experimental foi induzida em camundongos BALB/c machos (n=5-7) de 12 semanas de idade por meio da administração de DSS a 3% na água potável por seis dias. O composto de teste LINS01007 foi administrado diariamente i.p. (5 mg/kg) e comparado com grupo controle e doente sem tratamento. O peso corporal, o consumo de água e alimentos e a presença de sangue fecal foram monitorados durante 7 dias de tratamento. Os animais submetidos ao protocolo de colite aguda apresentaram redução significativa na ingestão de água e ração a partir do quarto dia (p<0,05), com redução significativa de peso nestes animais. Esses eventos foram evitados pelo LINS01007, embora a presença de sangue nas fezes não tenha sido revertida. Sinais histológicos de edema, hiperplasia e criptas intestinais desorganizadas, bem como infiltrações neutrofílicas foram encontrados em camundongos doentes, enquanto esses achados foram significativamente reduzidos em animais tratados com LINS01007. Foi encontrada redução significativa dos níveis de PGE2 juntamente com a expressão de COX 2 nos animais tratados. Uma redução importante nos níveis de IL-6 também foi observada após o tratamento com LINS01007. Os resultados mostraram os efeitos notáveis do LINS01007 contra a colite induzida por DSS, denotando o potencial de antagonismo do H4R como tratamento promissor para esta condição.
id UFSP_57754f1622d1d2dbf3a9144ee62a86a4
oai_identifier_str oai:repositorio.unifesp.br/:11600/70478
network_acronym_str UFSP
network_name_str Repositório Institucional da UNIFESP
repository_id_str 3465
spelling Efeito do tratamento com antagonista do receptor H3/H4 na colite induzida por DSS em camundongosHistaminaAntagonistas do receptor H3/H4InflamaçãoColite experimentalDoença inflamatória intestinalA colite ulcerativa (CU) é uma doença inflamatória intestinal crônica com incidência crescente em todo o mundo. Embora o tratamento farmacológico esteja disponível para a CU, a alta incidência de efeitos colaterais (inclusive no trato gastrointestinal) ainda estimula a busca por moléculas pequenas com novo mecanismo de ação anti-inflamatório. Nesse sentido, o receptor H4 da histamina (H4R) destaca-se pelo seu papel como alvo para a descoberta de medicamentos contra a CU. Nosso grupo relatou o composto 5-choro-1-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-2- il)metil]piperazina (LINS01007) como antagonista de H4R (pKi 6.2) e portanto seus efeitos e eficácia farmacológica em um modelo de CU induzida por DSS em camundongos foi avaliado neste trabalho. A colite aguda experimental foi induzida em camundongos BALB/c machos (n=5-7) de 12 semanas de idade por meio da administração de DSS a 3% na água potável por seis dias. O composto de teste LINS01007 foi administrado diariamente i.p. (5 mg/kg) e comparado com grupo controle e doente sem tratamento. O peso corporal, o consumo de água e alimentos e a presença de sangue fecal foram monitorados durante 7 dias de tratamento. Os animais submetidos ao protocolo de colite aguda apresentaram redução significativa na ingestão de água e ração a partir do quarto dia (p<0,05), com redução significativa de peso nestes animais. Esses eventos foram evitados pelo LINS01007, embora a presença de sangue nas fezes não tenha sido revertida. Sinais histológicos de edema, hiperplasia e criptas intestinais desorganizadas, bem como infiltrações neutrofílicas foram encontrados em camundongos doentes, enquanto esses achados foram significativamente reduzidos em animais tratados com LINS01007. Foi encontrada redução significativa dos níveis de PGE2 juntamente com a expressão de COX 2 nos animais tratados. Uma redução importante nos níveis de IL-6 também foi observada após o tratamento com LINS01007. Os resultados mostraram os efeitos notáveis do LINS01007 contra a colite induzida por DSS, denotando o potencial de antagonismo do H4R como tratamento promissor para esta condição.Ulcerative colitis (UC) is a chronic inflammatory bowel disease with growing incidence worldwide. Although pharmacological treatment is available for UC, the high incidence of side effects (including in the gastrointestinal tract) still stimulate the search for small molecule with novel anti-inflammatory mechanism of action. With this regard, histamine H4 receptor (H4R) is noteworthy by its role as target for drug discovery against UC. Our group reported the compound 5-choro-1-[(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)methyl]piperazine (LINS01007) as H4R antagonist (pKi 6.2) and thereforeits effects and pharmacological efficacy on a DSS induced mice model of UC were assessed in this work. Experimental acute colitis was induced in male BALB/c mice (n=5-7) by administering 3% DSS in the drinking water for six days. The test compound LINS01007 was daily administered i.p. (5 mg/kg) and compared with control group without treatment. Body weight, the consumption of water and food, and the presence of faecal blood were monitored during 7 treatment days. Animals submitted to acute colitis protocol showed significant reduction on water and food intake from the fourth day (p<0.05), with significant weight reduction in these animals. These events were prevented by LINS01007, although the presence of blood in the stool was not reverted. Histological signs of oedema, hyperplasia and disorganized intestinal crypts, as well as neutrophilic infiltrations were found in control mice while these findings were significantly reduced in animals treated with LINS01007. Significant reduction of PGE2 levels along with COX 2 expression were found in treated animals. Important reduction on IL-6 levels was also observed after treatment with LINS01007. The results showed the noteworthy effects of LINS01007 against DSS-induced colitis, denoting the potential of antagonism of H4R as promising treatment for this conditionConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)FAPESP: 2019/24028-8FAPESP: 2019/05242-9FAPESP: 2020/16258-0FAPESP: 2020/16020-4CNPq: 310027/2021-7CNPq: 307829/2021-9Universidade Federal de São PauloLandgraf, Richardt Gama [UNIFESP]http://lattes.cnpq.br/9656990228494629http://lattes.cnpq.br/2680195740518442Lippi, Beatriz Klahold [UNIFESP]2024-01-15T16:32:23Z2024-01-15T16:32:23Z2023-12-13info:eu-repo/semantics/bachelorThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion33 f.application/pdfhttps://repositorio.unifesp.br/handle/11600/70478ark:/48912/0013000005w0fporDiademainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UNIFESPinstname:Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)instacron:UNIFESP2024-08-13T18:06:27Zoai:repositorio.unifesp.br/:11600/70478Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.unifesp.br/oai/requestbiblioteca.csp@unifesp.bropendoar:34652024-12-11T19:59:33.943170Repositório Institucional da UNIFESP - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)false
dc.title.none.fl_str_mv Efeito do tratamento com antagonista do receptor H3/H4 na colite induzida por DSS em camundongos
title Efeito do tratamento com antagonista do receptor H3/H4 na colite induzida por DSS em camundongos
spellingShingle Efeito do tratamento com antagonista do receptor H3/H4 na colite induzida por DSS em camundongos
Lippi, Beatriz Klahold [UNIFESP]
Histamina
Antagonistas do receptor H3/H4
Inflamação
Colite experimental
Doença inflamatória intestinal
title_short Efeito do tratamento com antagonista do receptor H3/H4 na colite induzida por DSS em camundongos
title_full Efeito do tratamento com antagonista do receptor H3/H4 na colite induzida por DSS em camundongos
title_fullStr Efeito do tratamento com antagonista do receptor H3/H4 na colite induzida por DSS em camundongos
title_full_unstemmed Efeito do tratamento com antagonista do receptor H3/H4 na colite induzida por DSS em camundongos
title_sort Efeito do tratamento com antagonista do receptor H3/H4 na colite induzida por DSS em camundongos
author Lippi, Beatriz Klahold [UNIFESP]
author_facet Lippi, Beatriz Klahold [UNIFESP]
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Landgraf, Richardt Gama [UNIFESP]
http://lattes.cnpq.br/9656990228494629
http://lattes.cnpq.br/2680195740518442
dc.contributor.author.fl_str_mv Lippi, Beatriz Klahold [UNIFESP]
dc.subject.por.fl_str_mv Histamina
Antagonistas do receptor H3/H4
Inflamação
Colite experimental
Doença inflamatória intestinal
topic Histamina
Antagonistas do receptor H3/H4
Inflamação
Colite experimental
Doença inflamatória intestinal
description A colite ulcerativa (CU) é uma doença inflamatória intestinal crônica com incidência crescente em todo o mundo. Embora o tratamento farmacológico esteja disponível para a CU, a alta incidência de efeitos colaterais (inclusive no trato gastrointestinal) ainda estimula a busca por moléculas pequenas com novo mecanismo de ação anti-inflamatório. Nesse sentido, o receptor H4 da histamina (H4R) destaca-se pelo seu papel como alvo para a descoberta de medicamentos contra a CU. Nosso grupo relatou o composto 5-choro-1-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-2- il)metil]piperazina (LINS01007) como antagonista de H4R (pKi 6.2) e portanto seus efeitos e eficácia farmacológica em um modelo de CU induzida por DSS em camundongos foi avaliado neste trabalho. A colite aguda experimental foi induzida em camundongos BALB/c machos (n=5-7) de 12 semanas de idade por meio da administração de DSS a 3% na água potável por seis dias. O composto de teste LINS01007 foi administrado diariamente i.p. (5 mg/kg) e comparado com grupo controle e doente sem tratamento. O peso corporal, o consumo de água e alimentos e a presença de sangue fecal foram monitorados durante 7 dias de tratamento. Os animais submetidos ao protocolo de colite aguda apresentaram redução significativa na ingestão de água e ração a partir do quarto dia (p<0,05), com redução significativa de peso nestes animais. Esses eventos foram evitados pelo LINS01007, embora a presença de sangue nas fezes não tenha sido revertida. Sinais histológicos de edema, hiperplasia e criptas intestinais desorganizadas, bem como infiltrações neutrofílicas foram encontrados em camundongos doentes, enquanto esses achados foram significativamente reduzidos em animais tratados com LINS01007. Foi encontrada redução significativa dos níveis de PGE2 juntamente com a expressão de COX 2 nos animais tratados. Uma redução importante nos níveis de IL-6 também foi observada após o tratamento com LINS01007. Os resultados mostraram os efeitos notáveis do LINS01007 contra a colite induzida por DSS, denotando o potencial de antagonismo do H4R como tratamento promissor para esta condição.
publishDate 2023
dc.date.none.fl_str_mv 2023-12-13
2024-01-15T16:32:23Z
2024-01-15T16:32:23Z
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/bachelorThesis
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format bachelorThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/70478
dc.identifier.dark.fl_str_mv ark:/48912/0013000005w0f
url https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/70478
identifier_str_mv ark:/48912/0013000005w0f
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 33 f.
application/pdf
dc.coverage.none.fl_str_mv Diadema
dc.publisher.none.fl_str_mv Universidade Federal de São Paulo
publisher.none.fl_str_mv Universidade Federal de São Paulo
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UNIFESP
instname:Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
instacron:UNIFESP
instname_str Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
instacron_str UNIFESP
institution UNIFESP
reponame_str Repositório Institucional da UNIFESP
collection Repositório Institucional da UNIFESP
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UNIFESP - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
repository.mail.fl_str_mv biblioteca.csp@unifesp.br
_version_ 1818602409976397824