Estudo da expressão imuno-histoquímica do ligando de morte programada 1 (Pd-L1) em melanoma uveal

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Zoroquiain Velez, Jose Pablo [UNIFESP]
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Tese
Idioma: spa
Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
Texto Completo: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=6743521
https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/52873
Resumo: Objetivo: A interação da morte celular programada -1 / ligando (PD-1 / PD-L1) rege negativamente a atividade das células T. A expressão de PD-L1 em células tumorais, células apresentadoras de antígenos e linfócitos do microambiente tumoral está associada à resposta ao tratamento com inibidores de PD1 / PD-L1, mas ainda há debate sobre o valor de corte que se correlaciona com os respondedores. No melanoma uveal (MU), 40% dos pacientes desenvolverão metástases hepáticas e 90% sucumbirão à sua doença. O objetivo deste estudo é analisar a expressão de PD-L1 como marcador prognóstico e como possível alvo terapêutico para MU. Métodos: Foram analisados sessenta e sete olhos enucleados de pacientes com MU com informações clínicas relevantes. A imunocoloração foi realizada com o clone anti-PD-L1 E1L3N e com o epitélio pigmentado retiniano como controle positivo interno. O noqueo PD-L1 na linha celular OCM-1 foi usado como um controle negativo. Foram utilizados dois métodos de quantificação da expressão de PD-L1: o método convencional que descreve a coloração membranosa a 5% em células neoplásicas como positivo e uma alternativa que define positividade como >5% em células neoplásicas ou não neoplásicas (CNNs). A análise univariada e multivariada foi utilizada para avaliar a associação de PD-L1 com a sobrevivência. Resultados: A expressão de PD-L1 foi positiva em relação às células neoplásicas e as contagens de CNNs em 46,3% e 55,2% dos casos, respectivamente. Na análise univariada, as a expressão de PD-L1 em células neoplásicas e na CNNs foram associadas a uma maior sobrevivência sem metástase (SSM, P = 0,04 e P = 0,007). No entanto, na análise multivariada, apenas a positividade nas CNNs foi associada a SSM mais longa (P = 0,01). Além disso, a expressão de PD-L1 em células neoplásica e CNNs foi associada a diminuição dos linfócitos infiltrantes tumorais (LIT, P = 0,02). Conclusões: O anticorpo monoclonal anti-PD-L1 comercialmente disponível (E1L3N) apresenta alta sensibilidade e especificidade na MU. PD-L1, quando expresso em MUs, está associado com melhor resultado do paciente e diminuição de LIT. Estes resultados suportam a avaliação da terapia anti-PD1 / PDL1 na MU. Para determinar o melhor valor de corte, são necessários estudos adicionais de pacientes incluídos em ensaios clínicos tratados com inibidores de PD1 / PD-L1.
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O objetivo deste estudo é analisar a expressão de PD-L1 como marcador prognóstico e como possível alvo terapêutico para MU. Métodos: Foram analisados sessenta e sete olhos enucleados de pacientes com MU com informações clínicas relevantes. A imunocoloração foi realizada com o clone anti-PD-L1 E1L3N e com o epitélio pigmentado retiniano como controle positivo interno. O noqueo PD-L1 na linha celular OCM-1 foi usado como um controle negativo. Foram utilizados dois métodos de quantificação da expressão de PD-L1: o método convencional que descreve a coloração membranosa a 5% em células neoplásicas como positivo e uma alternativa que define positividade como >5% em células neoplásicas ou não neoplásicas (CNNs). A análise univariada e multivariada foi utilizada para avaliar a associação de PD-L1 com a sobrevivência. Resultados: A expressão de PD-L1 foi positiva em relação às células neoplásicas e as contagens de CNNs em 46,3% e 55,2% dos casos, respectivamente. Na análise univariada, as a expressão de PD-L1 em células neoplásicas e na CNNs foram associadas a uma maior sobrevivência sem metástase (SSM, P = 0,04 e P = 0,007). No entanto, na análise multivariada, apenas a positividade nas CNNs foi associada a SSM mais longa (P = 0,01). Além disso, a expressão de PD-L1 em células neoplásica e CNNs foi associada a diminuição dos linfócitos infiltrantes tumorais (LIT, P = 0,02). Conclusões: O anticorpo monoclonal anti-PD-L1 comercialmente disponível (E1L3N) apresenta alta sensibilidade e especificidade na MU. PD-L1, quando expresso em MUs, está associado com melhor resultado do paciente e diminuição de LIT. Estes resultados suportam a avaliação da terapia anti-PD1 / PDL1 na MU. Para determinar o melhor valor de corte, são necessários estudos adicionais de pacientes incluídos em ensaios clínicos tratados com inibidores de PD1 / PD-L1.Purpose: Programmed cell death-1/ligand (PD-1/PD-L1) interaction negatively regulates T-cell activity. PD-L1 expression in tumor cells, antigen-presenting cells and lymphocytes of the tumor microenvironment is associated with response to treatment with PD1/PD-L1 inhibitors, but there is still debate on the cutoff value that correlates with responders. In uveal melanoma (UM), 40% of patients will develop liver metastases and 90% will succumb to their disease. The aim of this study is to analyze PD-L1 expression as a prognostic marker and as a possible therapeutic target for UM. Methods: Sixty-seven enucleated eyes from UM patients with relevant clinical information were analyzed. Immunostaining was performed with the anti-PDL1 E1L3N clone and with the retinal pigmented epithelium as an internal positive control. PD-L1 knockdown in the OCM-1 cell line was used as a negative control. Two methods of quantification of PD-L1 expression were used: the conventional method that describes >5% membranous staining in neoplastic cells as positive, and an alternative that defines positivity as >5% in either neoplastic or non-neoplastic cells (NNCs). Univariate and multivariate analysis were used to evaluate association of PD-L1 with survival. Results: PD-L1 expression was positive relative to neoplastic cells and NNCs counts in 46.3% and 55.2% of the cases, respectively. On univariate analysis, neoplastic cells and NNCs PD-L1 expression was associated with a longer metastasis free survival (MFS; P=0.04 and P=0.007). However, on multivariate analysis, only NNCs positivity was associated with longer MFS (P=0.01). Furthermore, neoplastic and NNCs PD-L1 expression was associated with decreased tumor infiltrating lymphocytes (TIL, P=0.02). Conclusions: The commercially available anti PD-L1 monoclonal antibody (E1L3N) shows high sensitivity and specificity in UM. PD-L1, when expressed in UMs, is associated with better patient outcome and decreased TIL. These results support the evaluation of anti-PD1/PD-L1 therapy in UM. To determine the best cutoff value, further studies from patients enrolled in clinical trials treated with PD1/PD-L1 inhibitors are necessary.Dados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2018)100 f..Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Melanoma uvealAlvos terapêuticosImuno-histoquímicaLigando de morte programadaNeoplastic cellsPd-L1 expressionEstudo da expressão imuno-histoquímica do ligando de morte programada 1 (Pd-L1) em melanoma uvealExpression of programmed cell death ligand 1 (PDL1) in uveal melanomainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisDoutoradoinfo:eu-repo/semantics/openAccessspareponame:Repositório Institucional da UNIFESPinstname:Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)instacron:UNIFESPSão Paulo, Escola Paulista de MedicinaOftalmologia e Ciências VisuaisCiências da SaúdeBiologia Molecular Aplicada á Fisiopatologia dos Processos Expansivos Oculares.ORIGINALJosé Pablo Zoroquiain - A.pdfJosé Pablo Zoroquiain - A.pdfTese de doutoradoapplication/pdf2739995${dspace.ui.url}/bitstream/11600/52873/2/Jos%c3%a9%20Pablo%20Zoroquiain%20-%20A.pdf3119fb6a6ab9cddcec170b1075e61037MD52open access11600/528732023-07-05 14:59:32.827open accessoai:repositorio.unifesp.br:11600/52873Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.unifesp.br/oai/requestopendoar:34652023-07-05T17:59:32Repositório Institucional da UNIFESP - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)false
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