Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pereira, Thales Hebert Regiani [UNIFESP]
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
Texto Completo: https://repositorio.unifesp.br/11600/69642
Resumo: A terapia antineoplásica tem por objetivo erradicar as células tumorais por meio da indução de morte celular ou ainda a inibição do ciclo e da proliferação celular. A busca por fármacos capazes de modular eventos associados à morte e/ou à sobrevivência celular é de grande interesse. Nas últimas décadas, os ciclopaladados têm sido amplamente estudados pela sua capacidade de interagir com alvos moleculares específicos envolvidos no controle da morte celular. Neste projeto, avaliamos os possíveis efeitos antitumorais de uma nova classe de complexos ciclopaladados de paládio (II) contendo oximas em um modelo celular de osteossarcoma, o qual é altamente agressivo e resistente a muitos fármacos. A cisplatina (CDDP) foi utilizada como controle positivo em todos os experimentos. Demonstramos que os complexos organometálicos denominados paládiopiperidina-oxima (Pd-BPO) e paládio-morfolina-oxima (Pd-BMO) são mais citotóxicos do que a CDDP em células de osteosarcoma SaOs-2 pelo ensaio de MTT. A coloração com Anexina-FITC/7-AAD demonstrou um maior potencial para os complexos de paládiooxima na indução de apoptose tardia nestas células em relação a CDDP após 24 horas de exposição, um evento confirmado também usando o inibidor de pan-caspase Z-VADFMK. Em comparação com a CDDP, apenas os complexos paládio-oxima erradicam a clonogenicidade das células SaOs-2 após 7 dias de tratamento. O envolvimento do eixo lisossomo-mitocôndria nas propriedades indutoras de morte celular dos complexos também foi verificado. Os complexos induziram a permeabilização da membrana lisossomal (PML) em um ensaio usando laranja de acridina (L/A) e citometria de fluxo. Além disso, os mesmos mostraram maior eficiência em despolarizar a membrana mitocondrial de células SaOs-2 em relação a CDDP e ao controle sem tratamento, utilizando o TMRE. Para os estudos in vivo, o C. elegans foi usado e demonstrou que ambos os complexos reduzem a locomoção e o bombeamento faríngeo após 24 horas de tratamento na mesma extensão que a verificada com o tratamento com a CDDP. Concluímos que ambos os complexos são mais eficientes do que a CDDP na indução de morte em células SaOs-2. A toxicidade desses complexos para o C. elegans foi semelhante à induzida pela CDDP
id UFSP_c4b64216ecb1093d2bde5565048a48b0
oai_identifier_str oai:repositorio.unifesp.br:11600/69642
network_acronym_str UFSP
network_name_str Repositório Institucional da UNIFESP
repository_id_str 3465
spelling Pereira, Thales Hebert Regiani [UNIFESP]https://lattes.cnpq.br/1358131573853913http://lattes.cnpq.br/6169006634951828Trindade, Claudia Bincoletto [UNIFESP]São Paulo2023-12-11T17:53:39Z2023-12-11T17:53:39Z2023-09-04PEREIRA, Thales Hebert Regiani. Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo. 2023. 82 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo, 2023.https://repositorio.unifesp.br/11600/69642A terapia antineoplásica tem por objetivo erradicar as células tumorais por meio da indução de morte celular ou ainda a inibição do ciclo e da proliferação celular. A busca por fármacos capazes de modular eventos associados à morte e/ou à sobrevivência celular é de grande interesse. Nas últimas décadas, os ciclopaladados têm sido amplamente estudados pela sua capacidade de interagir com alvos moleculares específicos envolvidos no controle da morte celular. Neste projeto, avaliamos os possíveis efeitos antitumorais de uma nova classe de complexos ciclopaladados de paládio (II) contendo oximas em um modelo celular de osteossarcoma, o qual é altamente agressivo e resistente a muitos fármacos. A cisplatina (CDDP) foi utilizada como controle positivo em todos os experimentos. Demonstramos que os complexos organometálicos denominados paládiopiperidina-oxima (Pd-BPO) e paládio-morfolina-oxima (Pd-BMO) são mais citotóxicos do que a CDDP em células de osteosarcoma SaOs-2 pelo ensaio de MTT. A coloração com Anexina-FITC/7-AAD demonstrou um maior potencial para os complexos de paládiooxima na indução de apoptose tardia nestas células em relação a CDDP após 24 horas de exposição, um evento confirmado também usando o inibidor de pan-caspase Z-VADFMK. Em comparação com a CDDP, apenas os complexos paládio-oxima erradicam a clonogenicidade das células SaOs-2 após 7 dias de tratamento. O envolvimento do eixo lisossomo-mitocôndria nas propriedades indutoras de morte celular dos complexos também foi verificado. Os complexos induziram a permeabilização da membrana lisossomal (PML) em um ensaio usando laranja de acridina (L/A) e citometria de fluxo. Além disso, os mesmos mostraram maior eficiência em despolarizar a membrana mitocondrial de células SaOs-2 em relação a CDDP e ao controle sem tratamento, utilizando o TMRE. Para os estudos in vivo, o C. elegans foi usado e demonstrou que ambos os complexos reduzem a locomoção e o bombeamento faríngeo após 24 horas de tratamento na mesma extensão que a verificada com o tratamento com a CDDP. Concluímos que ambos os complexos são mais eficientes do que a CDDP na indução de morte em células SaOs-2. A toxicidade desses complexos para o C. elegans foi semelhante à induzida pela CDDPAntineoplastic therapy aims to eradicate tumor cells by inducing their death or inhibiting their cell cycle and proliferation. The search for new drugs capable of modulating events associated with cell death or survival is of great interest. In recent decades, cyclopalladated have been widely studied for their ability to interact with specific molecular targets involved in the control of cell death. In this project, we evaluated the possible antitumor effects of a new class of cyclopalladated complexes containing oximes, in a cellular model of osteosarcoma, which is highly aggressive and resistant to many drugs. Cisplatin (CDDP) was used as a positive control in all experiments. We demonstrated that the organometallic complexes called palladium-piperidine-oxime (Pd-BPO-1) and palladium-morpholine-oxime (Pd-BMO-2) are more cytotoxic than CDDP in SaOs-2 osteosarcoma cells by MTT assay. Annexin-FITC/7-AAD staining demonstrated a greater potential for palladium-oxime complexes in inducing apoptosis/late apoptosis in these cells compared to CDDP after 24 hours of exposure, an event confirmed also using the pan inhibitor -caspase Z-VAD-FMK. Compared to CDDP, only palladium-oxime complexes eradicate the clonogenicity of SaOs-2 cells after 7 days of treatment. The involvement of the lysosome-mitochondria axis in the cell death inducing properties of the complexes was also verified. Using LysoTrackerRed, we verified a decrease in the fluorescence intensity of this probe in cells treated with the complexes in relation to CDDP, indicating an increase in lysosomal pH. The complexes also induced lysosomal membrane permeabilization (LMP) in an assay using acridine orange (L/A) and confocal microscopy. The greater efficiency of the complexes in depolarizing the mitochondrial membrane of SaOs-2 cells compared to CDDP, and the untreated control, was also observed using the TMRE. For the in vivo studies, C. elegans was used and demonstrated that both complexes reduce locomotion and pharyngeal pumping after 24 hours of treatment to the same extent as that seen with CDDP treatment. We conclude that both complexes are more efficient than CDDP in inducing death in SaOS-2 cells. The toxicity of these complexes to C. elegans was similar to that induced by CDDP.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)82 f.porUniversidade Federal de São PauloMorte celularCâncerPaládioOximasLisossomosMitocôndriaComplexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivoPalladium(II) cyclometallated complexes containing oximes as antitumor agents in a cellular model of osteosarcoma: an in vitro and in vivo studyinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UNIFESPinstname:Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)instacron:UNIFESPEscola Paulista de Medicina (EPM)FarmacologiaMorte celularCâncerTEXTDissertação de Mestrado - Thales Hebert pdfa.pdf.txtDissertação de Mestrado - Thales Hebert pdfa.pdf.txtExtracted texttext/plain142627${dspace.ui.url}/bitstream/11600/69642/3/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20de%20Mestrado%20-%20Thales%20Hebert%20pdfa.pdf.txt1f7e189a6b0e9004540e8522d6e33cd8MD53open accessTHUMBNAILDissertação de Mestrado - Thales Hebert pdfa.pdf.jpgDissertação de Mestrado - Thales Hebert pdfa.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg3782${dspace.ui.url}/bitstream/11600/69642/5/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20de%20Mestrado%20-%20Thales%20Hebert%20pdfa.pdf.jpg8874b11905f07bac017d81e9b2f88e6cMD55open accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-85901${dspace.ui.url}/bitstream/11600/69642/2/license.txt9e1124240f7295dbfbc9bce7ee22e44eMD52open accessORIGINALDissertação de Mestrado - Thales Hebert pdfa.pdfDissertação de Mestrado - Thales Hebert pdfa.pdfDissertação de mestradoapplication/pdf3264478${dspace.ui.url}/bitstream/11600/69642/1/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20de%20Mestrado%20-%20Thales%20Hebert%20pdfa.pdfd3e99e37c4294e2a3d19dfc1d458affaMD51open access11600/696422023-12-11 15:00:27.73open accessoai:repositorio.unifesp.br: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ório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.unifesp.br/oai/requestopendoar:34652023-12-11T18:00:27Repositório Institucional da UNIFESP - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)false
dc.title.pt_BR.fl_str_mv Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo
dc.title.alternative.en.fl_str_mv Palladium(II) cyclometallated complexes containing oximes as antitumor agents in a cellular model of osteosarcoma: an in vitro and in vivo study
title Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo
spellingShingle Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo
Pereira, Thales Hebert Regiani [UNIFESP]
Morte celular
Câncer
Paládio
Oximas
Lisossomos
Mitocôndria
title_short Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo
title_full Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo
title_fullStr Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo
title_full_unstemmed Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo
title_sort Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo
author Pereira, Thales Hebert Regiani [UNIFESP]
author_facet Pereira, Thales Hebert Regiani [UNIFESP]
author_role author
dc.contributor.authorLattes.pt_BR.fl_str_mv https://lattes.cnpq.br/1358131573853913
dc.contributor.advisorLattes.pt_BR.fl_str_mv http://lattes.cnpq.br/6169006634951828
dc.contributor.author.fl_str_mv Pereira, Thales Hebert Regiani [UNIFESP]
dc.contributor.advisor1.fl_str_mv Trindade, Claudia Bincoletto [UNIFESP]
contributor_str_mv Trindade, Claudia Bincoletto [UNIFESP]
dc.subject.por.fl_str_mv Morte celular
Câncer
Paládio
Oximas
Lisossomos
Mitocôndria
topic Morte celular
Câncer
Paládio
Oximas
Lisossomos
Mitocôndria
description A terapia antineoplásica tem por objetivo erradicar as células tumorais por meio da indução de morte celular ou ainda a inibição do ciclo e da proliferação celular. A busca por fármacos capazes de modular eventos associados à morte e/ou à sobrevivência celular é de grande interesse. Nas últimas décadas, os ciclopaladados têm sido amplamente estudados pela sua capacidade de interagir com alvos moleculares específicos envolvidos no controle da morte celular. Neste projeto, avaliamos os possíveis efeitos antitumorais de uma nova classe de complexos ciclopaladados de paládio (II) contendo oximas em um modelo celular de osteossarcoma, o qual é altamente agressivo e resistente a muitos fármacos. A cisplatina (CDDP) foi utilizada como controle positivo em todos os experimentos. Demonstramos que os complexos organometálicos denominados paládiopiperidina-oxima (Pd-BPO) e paládio-morfolina-oxima (Pd-BMO) são mais citotóxicos do que a CDDP em células de osteosarcoma SaOs-2 pelo ensaio de MTT. A coloração com Anexina-FITC/7-AAD demonstrou um maior potencial para os complexos de paládiooxima na indução de apoptose tardia nestas células em relação a CDDP após 24 horas de exposição, um evento confirmado também usando o inibidor de pan-caspase Z-VADFMK. Em comparação com a CDDP, apenas os complexos paládio-oxima erradicam a clonogenicidade das células SaOs-2 após 7 dias de tratamento. O envolvimento do eixo lisossomo-mitocôndria nas propriedades indutoras de morte celular dos complexos também foi verificado. Os complexos induziram a permeabilização da membrana lisossomal (PML) em um ensaio usando laranja de acridina (L/A) e citometria de fluxo. Além disso, os mesmos mostraram maior eficiência em despolarizar a membrana mitocondrial de células SaOs-2 em relação a CDDP e ao controle sem tratamento, utilizando o TMRE. Para os estudos in vivo, o C. elegans foi usado e demonstrou que ambos os complexos reduzem a locomoção e o bombeamento faríngeo após 24 horas de tratamento na mesma extensão que a verificada com o tratamento com a CDDP. Concluímos que ambos os complexos são mais eficientes do que a CDDP na indução de morte em células SaOs-2. A toxicidade desses complexos para o C. elegans foi semelhante à induzida pela CDDP
publishDate 2023
dc.date.accessioned.fl_str_mv 2023-12-11T17:53:39Z
dc.date.available.fl_str_mv 2023-12-11T17:53:39Z
dc.date.issued.fl_str_mv 2023-09-04
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.citation.fl_str_mv PEREIRA, Thales Hebert Regiani. Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo. 2023. 82 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo, 2023.
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://repositorio.unifesp.br/11600/69642
identifier_str_mv PEREIRA, Thales Hebert Regiani. Complexos ciclometalados de paládio (II) contendo oximas como agentes antitumorais em modelo celular de osteossarcoma: um estudo in vitro e in vivo. 2023. 82 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo, 2023.
url https://repositorio.unifesp.br/11600/69642
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 82 f.
dc.coverage.spatial.pt_BR.fl_str_mv São Paulo
dc.publisher.none.fl_str_mv Universidade Federal de São Paulo
publisher.none.fl_str_mv Universidade Federal de São Paulo
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UNIFESP
instname:Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
instacron:UNIFESP
instname_str Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
instacron_str UNIFESP
institution UNIFESP
reponame_str Repositório Institucional da UNIFESP
collection Repositório Institucional da UNIFESP
bitstream.url.fl_str_mv ${dspace.ui.url}/bitstream/11600/69642/3/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20de%20Mestrado%20-%20Thales%20Hebert%20pdfa.pdf.txt
${dspace.ui.url}/bitstream/11600/69642/5/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20de%20Mestrado%20-%20Thales%20Hebert%20pdfa.pdf.jpg
${dspace.ui.url}/bitstream/11600/69642/2/license.txt
${dspace.ui.url}/bitstream/11600/69642/1/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20de%20Mestrado%20-%20Thales%20Hebert%20pdfa.pdf
bitstream.checksum.fl_str_mv 1f7e189a6b0e9004540e8522d6e33cd8
8874b11905f07bac017d81e9b2f88e6c
9e1124240f7295dbfbc9bce7ee22e44e
d3e99e37c4294e2a3d19dfc1d458affa
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv MD5
MD5
MD5
MD5
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UNIFESP - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1802764213071904768

Registros relacionados