Efeito da sinalização adrenérgica sobre a resposta das células iNKT e a injuria hepática induzida pela α-galactosilceramida

• Autor(a) principal: Bauwelz Gonzatti, Michelangelo [UNIFESP]
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFESP
• Texto Completo: https://hdl.handle.net/11600/70925
• topic: iNKT; Sinalização adrenérgica; Imunoterapia; Lesão hepática; Tumor

As células T Natural Killer invariantes (iNKT) são linfócitos T não convencionais que reconhecem antígenos lipídicos apresentados por moléculas de CD1d. A produção de citocinas, como TNF-α e IFN-γ, após a estimulação com a α-galactosilceramida (αGC), faz dessas células um excelente alvo para a imunoterapia contra o câncer. Visto que a sinalização adrenérgica inibe a imunovigilância contra tumores e a escassez de conhecimento sobre seu efeito sobre os linfócitos iNKT, buscou-se investigar o impacto da noradrenalina na atividade dessas células. Para tanto, avaliamos a ativação das células iNKT in vitro na presença de noradrenalina e em um modelo in vivo de hiperativação da sinalização adrenérgica (animais Adra2ac-/-), em conjunto com a utilização de agonistas e antagonistas dos receptores adrenérgicos. A produção de citocinas foi avaliada no sobrenadante da cultura celular, no soro dos animais e por marcação intracelular. Foi utilizado um modelo de melanoma murino com células B16F10 para avaliar o impacto da sinalização adrenérgica sobre atividade antitumoral das células iNKT. Análises histológicas e quantificação das enzimas hepáticas TGP e TGO foram realizadas para avaliar a lesão do fígado. Utilizou-se citometria de fluxo para avaliar as dinâmicas celulares no pulmão e fígado após a ativação das células iNKT. Nos ensaios realizados, a sinalização adrenérgica não modulou a resposta das células iNKT à αGC. Ademais, a hiperativação adrenérgica foi capaz de inibir o dano hepático sem alterar a atividade antitumoral das células iNKT. No entanto, foi observado que a sinalização adrenérgica inibiu o infiltrado de células mieloides no fígado após a administração de αGC. Portanto, nossos dados mostram que as células iNKT não são susceptíveis à sinalização adrenérgica como os linfócitos T convencionais e a inibição de célulasmieloides pode ser responsável pela proteção hepática. Assim, a modulação dos receptores adrenérgicos pode ser utilizada como alternativa para melhorar o prognóstico imunoterapia baseada em linfócitos iNKT, diminuindo os efeitos colaterais sem prejudicar a sua eficácia terapêutica.