Efeito antitumoral e antiangiogênico de uma fosfolipase A2 da peçonha de Bothrops jararacussu (BthTX-II) e inibição da Transição Epitélio-Mesênquima (EMT) sob células tumorais de mama
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Data de Publicação: | 2019 |
Tipo de documento: | Tese |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da UFU |
Texto Completo: | https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/26930 http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2019.2091 |
Resumo: | Phospholipases A2 represent an enzyme superfamily widely distributed in living organisms, with a broad spectrum of pharmacological activities and therapeutic potential. In this context, the present paper reports firsthand the antitumor, antimetastatic and antiangiogenic effects of BthTX-II, a PLA2 Asp49 isolated from Bothrops jararacussu venom, on breast cancer strains. BthTX-II-induced cell death by modulating different genes of the intrinsic (BAD, BAX, BCL2, and BCL2L1) and extrinsic (TNF, TNFRS10B, TNFRSF1A and Caspase 8) signaling pathways. PLA2 also inhibited cell proliferation, adhesion, migration, cell invasion and 3D growth in matrigel, reducing the aggressiveness of metastatic breast cancer cells by negatively modulating the BRCA1 and BRCA2 tumor suppression genes, as well as the proangiogenic factor. ANGPT1. Also, BthTX-II reduced the expression of vimentin, TWIST1, CK-5 and was able to increase the protein expression of E-cadherin and its gene (CDH-1), leading the metastatic breast cancer cell to assume a characteristic epithelial phenotype with less invasive properties. Interestingly, BthTX-II inhibited human endothelial cell adhesion, invasion, and migration and blocked angiogenesis by decreasing the formation of new vessels in HUVEC cells (in vitro) and the formation of cell extensions in an ex vivo aortic fragment model, as well as reducing production of endothelial growth factor (VEGF). Besides, it demonstrated action on growth in co-culture, whose action was the reduction of tumor mass in vivo in the membrane assay (CAM) in chicken embryos. Taken together, the results show that BthTX-II has significant antitumor and antiangiogenic activity, enabling its use as a potential prototype for the development of antitumor drugs in triple-negative breast cancer therapy. |
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Efeito antitumoral e antiangiogênico de uma fosfolipase A2 da peçonha de Bothrops jararacussu (BthTX-II) e inibição da Transição Epitélio-Mesênquima (EMT) sob células tumorais de mamaAntitumor and antiangiogenic effect of a phospholipase A2 from Bothrops jararacussu venom (BthTX-II) and inhibition of Epithelium-Mesenchyme Transition (TMS) under breast tumor cellsBthTX-II,PLA2-Asp-49AngiogêneseCâncer de mamaFosfolipase A2EMTBreast CancerAngiogenesisCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICASPhospholipases A2 represent an enzyme superfamily widely distributed in living organisms, with a broad spectrum of pharmacological activities and therapeutic potential. In this context, the present paper reports firsthand the antitumor, antimetastatic and antiangiogenic effects of BthTX-II, a PLA2 Asp49 isolated from Bothrops jararacussu venom, on breast cancer strains. BthTX-II-induced cell death by modulating different genes of the intrinsic (BAD, BAX, BCL2, and BCL2L1) and extrinsic (TNF, TNFRS10B, TNFRSF1A and Caspase 8) signaling pathways. PLA2 also inhibited cell proliferation, adhesion, migration, cell invasion and 3D growth in matrigel, reducing the aggressiveness of metastatic breast cancer cells by negatively modulating the BRCA1 and BRCA2 tumor suppression genes, as well as the proangiogenic factor. ANGPT1. Also, BthTX-II reduced the expression of vimentin, TWIST1, CK-5 and was able to increase the protein expression of E-cadherin and its gene (CDH-1), leading the metastatic breast cancer cell to assume a characteristic epithelial phenotype with less invasive properties. Interestingly, BthTX-II inhibited human endothelial cell adhesion, invasion, and migration and blocked angiogenesis by decreasing the formation of new vessels in HUVEC cells (in vitro) and the formation of cell extensions in an ex vivo aortic fragment model, as well as reducing production of endothelial growth factor (VEGF). Besides, it demonstrated action on growth in co-culture, whose action was the reduction of tumor mass in vivo in the membrane assay (CAM) in chicken embryos. Taken together, the results show that BthTX-II has significant antitumor and antiangiogenic activity, enabling its use as a potential prototype for the development of antitumor drugs in triple-negative breast cancer therapy.Tese (Doutorado)As fosfolipases A2 representam uma superfamília de enzimas amplamente distribuída nos organismos vivos, com um amplo espectro de atividades farmacológicas e potencial terapêutico. Nesse contexto, o presente trabalho relata em primeira mão os efeitos antitumorais, antimetastáticos e antiangiogênicos da BthTX-II, uma PLA2 Asp49 isolada da peçonha de Bothrops jararacussu, sobre linhagens de câncer de mama. A BthTX-II induziu morte celular através da modulação de diferentes genes das vias de sinalização intrínseca (BAD, BAX, BCL2 e BCL2L1) e extrínseca (TNF, TNFRS10B, TNFRSF1A e Caspase 8) da apoptose. A PLA2 também inibiu a proliferação celular, adesão, migração, invasão celular e crescimento 3D em matrigel, reduzindo a agressividade das células câncer de mama metastático, através da modulação negativa dos genes de supressão tumoral BRCA1 e BRCA2, bem como do fator pró-angiogênico ANGPT1. Além disso, a BthTX-II reduziu a expressão de vimentina, TWIST1, CK-5 e foi capaz aumentar a expressão proteica de E-caderina e também do seu gene (CDH-1), levando a célula câncer de mama metastático a assumir um fenótipo característico epitelial, com propriedades menos invasivas. Interessantemente, a BthTX-II inibiu a adesão, invasão e migração de células endoteliais humanas e bloqueou a angiogênese por diminuir a formação de novos vasos em células HUVEC (in vitro) e formação de prolongamentos celulares em modelo ex vivo de fragmento de aorta, além de reduzir a produção de fator de crescimento endotelial (VEGF). Em adição demonstrou ação sobre crescimento em co-cultura, cuja ação foi a redução da massa tumoral in vivo no ensaio de membrana (CAM) em embriões de galinhas. Analisados em conjunto, os resultados demonstram que a BthTX-II apresenta significante atividade antitumoral e antiangiogênica, possibilitando o seu uso como um protótipo potencial para o desenvolvimento de fármacos antitumorais na terapia contra o câncer de mama triplo negativo.Universidade Federal de UberlândiaBrasilPrograma de Pós-graduação em Genética e BioquímicaVecchi, LaraÁvila, Veridiana de Melo Rodrigueshttp://lattes.cnpq.br/6372375421254490Goulart, Vivian Alonso Garciahttp://lattes.cnpq.br/6846069044649305Lopes, Daiana SilvaAmorim, FernandaRodrigues, Renata Santos RodriguesAzevedo, Fernanda Van Petten de Vasconcelos2019-09-10T21:24:03Z2019-09-10T21:24:03Z2019-07-19info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfAZEVEDO, Fernanda Van Petten de Vasconcelos. Efeito antitumoral e antiangiogênico de uma fosfolipase A2 da peçonha de Bothrops jararacussu (BthTX-II) e inibição da Transição Epitélio-Mesênquima (EMT) sob células tumorais de mama. 2019. 143 f. Tese (Doutorado em Genética e Bioquímica) - Universidade Federal de Uberlândia. Uberlândia, 2019. DOI http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2019.2091https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/26930http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2019.2091porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFUinstname:Universidade Federal de Uberlândia (UFU)instacron:UFU2021-12-01T20:07:12Zoai:repositorio.ufu.br:123456789/26930Repositório InstitucionalONGhttp://repositorio.ufu.br/oai/requestdiinf@dirbi.ufu.bropendoar:2021-12-01T20:07:12Repositório Institucional da UFU - Universidade Federal de Uberlândia (UFU)false |
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