Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Dorighello, Gabriel Gabriel, 1982-
Data de Publicação: 2013
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1620860
Resumo: Orientador: Helena Coutinho Franco de Oliveira
id UNICAMP-30_08a95ccbe2bb881509a89163e1482491
oai_identifier_str oai::911301
network_acronym_str UNICAMP-30
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository_id_str
spelling Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicosEffects of caloric restriction and 2,4-dinitrophenol on the metabolism and development of atherosclerosis in hypercholesterolemic miceHipercolesterolemiaAteroscleroseRestrição calóricaDiabetes MellitusHypercholesterolemiaAtherosclerosisCaloric restrictionDiabetesOrientador: Helena Coutinho Franco de OliveiraTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: As doenças cardiovasculares permanecem como a maior causa de mortalidade no mundo ocidental. A aterosclerose é o principal responsável pela patogênese dessas doenças. Distúrbios metabólicos como as dislipidemias, hipertensão arterial, resistência à insulina e obesidade são considerados fatores de risco aterogênico. Atualmente, intervenções dietéticas e farmacológicas são utilizadas na tentativa de prevenir ou reduzir a incidência desses distúrbios. Uma dessas intervenções é o uso de regimes de restrição calórica, que está relacionada com o aumento da longevidade e a diminuição da incidência de doenças crônicas ligadas ao envelhecimento. Drogas que mimetizam alguns efeitos metabólicos da restrição calórica também estão sendo estudadas como, por exemplo, o 2,4-dinitrofenol (DNP), que promove o desacoplamento mitocondrial. Em nosso laboratório, demonstramos que os camundongos hipercolesterolêmicos, deficientes do receptor de LDL (R0), apresentam alterações importantes no metabolismo e no estado redox. Com isso, o objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos da restrição calórica e do tratamento com DNP sobre o metabolismo e a aterosclerose em camundongos R0. Os camundongos R0 foram separados em 3 grupos: R0 controles com alimentação ad libitum, R0 com restrição calórica (R0-RC) alimentados em dias alternados e R0 tratados com 1 mg/L de 2,4 dinitrofenol na água de beber (R0-DNP). A restrição calórica apesar de diminuir o consumo alimentar, gerou diversos efeitos metabólicos não esperados como o aumento na concentração do colesterol total e das frações VLDL e LDL plasmáticas, dos depósitos adiposos viscerais e subcutâneos, assim como, tornou os camundongos hiperglicêmicos e hiperinsulinêmicos, intolerantes à glicose e resistentes à insulina. Além disso, os camundongos R0 sob restrição calórica apresentaram aumento de marcadores inflamatórios plasmáticos como o TNF? e a proteína C-reativa. Apesar da diminuição observada em alguns parâmetros no estado redox sistêmico e tecidual, os camundongos R0 restritos caloricamente apresentaram um aumento de quase 3 vezes na área de lesão aterosclerótica, o qual pôde ser explicado devido à piora dos diversos fatores de risco aterosclerótico. Por outro lado, o tratamento com DNP, causou uma diminuição na concentração dos ácidos graxos plasmáticos, sem alterar os níveis plasmáticos de outros lipídeos, a homeostase glicêmica, a massa dos depósitos adiposos e os marcadores inflamatórios. No entanto, o desacoplamento mitocondrial brando, promovido pelo DNP, gerou efeitos significativos sobre o estado redox tecidual, tais como a diminuição na geração mitocondrial de espécies reativas de oxigênio e no conteúdo de proteínas carboniladas hepáticas. O desenvolvimento espontâneo da aterosclerose foi significativamente diminuído nos camundongos R0 tratados com DNP, independentemente de outros fatores de risco já bem estabelecidos, como o colesterol e marcadores inflamatórios plasmáticos. Deste modo, o regime de restrição calórica, que é amplamente correlacionado com a longevidade e a menor incidência de doenças crônicas relacionadas com o envelhecimento, não é indicado para condição de hipercolesterolemia causada por deficiência do receptor de LDL. Em contrapartida, o tratamento com DNP, possivelmente via desacoplamento mitocondrial brando, promoveu a redução do desenvolvimento da aterosclerose, independentemente, de outros fatores de risco, demonstrando com isso, a relevância da fonte mitocondrial de oxigênio reativo no processo da aterogêneseAbstract: Cardiovascular diseases (CVD) are the major cause of death in the occidental world. Atherosclerosis is the main process responsible for the pathogenesis of these diseases. Metabolic disturbances such as dyslipidemias, hypertension, insulin resistance and obesity are well established atherosclerosis risk factors. Currently, different pharmacological and dietetic interventions have been used to reduce and avoid CVD. Caloric restriction is one of these strategies, which is associated with increases in life span and reductions of age related chronic diseases. The mitochondrial uncoupler 2,4 dinitrophenol (DNP) has been considered as a caloric restriction mimetic tool. We have demonstrated that a mouse model of human familial hypercholesterolemia exhibits metabolic and redox disturbances highly relevant for metabolic syndrome and atherosclerosis. Thus, the aim of this study was to evaluate the effects of caloric restriction and mild mitochondrial uncoupling induced by DNP on the metabolism and atherosclerosis development in hypercholesterolemic LDL receptor deficient mice (R0). Thus, R0 mice were compared after 3 months in three conditions: R0 fed ad libitum (control), R0 under caloric restriction (R0-RC) obtained by providing food in alternate days, and R0-DNP fed ad libitum and treated with DNP 1 mg/L in the drinking water. The caloric restriction regimen, despite reducing food intake, induced unexpected adverse metabolic effects, namely, increased plasma total-, VLDL- and LDL-cholesterol, and increased visceral and subcutaneous adipose tissue masses. In addition, R0-RC mice became hyperglycemic, hyperinsulinemic, glucose intolerant and insulin resistant. Moreover, R0-RC mice presented elevated plasma levels of the inflammatory markers TNF? and C-reactive protein. Some benefits regarding systemic and tissue redox state were observed in R0-RC, however, atherosclerosis lesion areas were increased about 3 fold in R0-RC mice. DNP treatment had minimal effects on the lipid and glucose metabolism of R0-DNP mice. It decreased plasma free fatty acids, but did not change other plasma lipids, inflammatory markers, glucose homeostasis, and the size of adipose depots. On the other hand, marked effects of DNP treatment on the tissue redox state were observed, namely, reduction in the generation of mitochondrial oxidative reactive species and in the liver content of carbonyl protein. The spontaneous atherosclerosis development was significantly reduced in the R0-DNP mice, independently other well established risk factors such as plasma cholesterol and inflammatory mediators. Therefore, the caloric restriction regimen is not indicated for the condition of familial hypercholesterolemia due to LDL receptor deficiency. On the other hand, DNP treatment, possibly via mild mitochondrial uncoupling, evidences the relevance of mitochondrial source of reactive oxygen for the atherosclerosis development independently of other risk factorsDoutoradoFisiologiaDoutor em Biologia Funcional e Molecular[s.n.]Oliveira, Helena Coutinho Franco de, 1958-Davel, Ana PaulaCastilho, Roger FrigérioAmaral, Maria Esméria Corezola doQuintão, Eder Carlos RochaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASDorighello, Gabriel Gabriel, 1982-20132013-05-29T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf98 f. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1620860DORIGHELLO, Gabriel Gabriel. Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos. 2013. 98 f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1620860. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/911301porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T07:04:04Zoai::911301Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T07:04:04Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
dc.title.none.fl_str_mv Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos
Effects of caloric restriction and 2,4-dinitrophenol on the metabolism and development of atherosclerosis in hypercholesterolemic mice
title Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos
spellingShingle Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos
Dorighello, Gabriel Gabriel, 1982-
Hipercolesterolemia
Aterosclerose
Restrição calórica
Diabetes Mellitus
Hypercholesterolemia
Atherosclerosis
Caloric restriction
Diabetes
title_short Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos
title_full Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos
title_fullStr Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos
title_full_unstemmed Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos
title_sort Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos
author Dorighello, Gabriel Gabriel, 1982-
author_facet Dorighello, Gabriel Gabriel, 1982-
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Oliveira, Helena Coutinho Franco de, 1958-
Davel, Ana Paula
Castilho, Roger Frigério
Amaral, Maria Esméria Corezola do
Quintão, Eder Carlos Rocha
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
Programa de Pós-Graduação em Biologia Funcional e Molecular
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
dc.contributor.author.fl_str_mv Dorighello, Gabriel Gabriel, 1982-
dc.subject.por.fl_str_mv Hipercolesterolemia
Aterosclerose
Restrição calórica
Diabetes Mellitus
Hypercholesterolemia
Atherosclerosis
Caloric restriction
Diabetes
topic Hipercolesterolemia
Aterosclerose
Restrição calórica
Diabetes Mellitus
Hypercholesterolemia
Atherosclerosis
Caloric restriction
Diabetes
description Orientador: Helena Coutinho Franco de Oliveira
publishDate 2013
dc.date.none.fl_str_mv 2013
2013-05-29T00:00:00Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://hdl.handle.net/20.500.12733/1620860
DORIGHELLO, Gabriel Gabriel. Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos. 2013. 98 f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1620860. Acesso em: 3 set. 2024.
url https://hdl.handle.net/20.500.12733/1620860
identifier_str_mv DORIGHELLO, Gabriel Gabriel. Efeitos da restrição calórica e do 2,4 dinitrofenol sobre o metabolismo e desenvolvimento da aterosclerose em camundongos hipercolesterolêmicos. 2013. 98 f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1620860. Acesso em: 3 set. 2024.
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/911301
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
98 f. : il.
dc.publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
instname_str Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron_str UNICAMP
institution UNICAMP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.mail.fl_str_mv sbubd@unicamp.br
_version_ 1809189102754463744

Registros relacionados