Síntese e atividade biológica de análogos de fostriecina

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Castro, Ilton Barros Daltro de, 1978-
Data de Publicação: 2010
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1615644
Resumo: Orientador: Ronaldo Aloise Pilli
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Com base nisso, foi decidido estudar análogos de fostriecina (105a e 105b) que apresentem estabilidade química atrelada a potente atividade biológica. A estratégia de síntese proposta para a obtenção dos análogos 105a e 105b foi orientada por algumas idéias centrais que visavam preservar a integridade do anel di-hidropirano, controlar adequadamente a geometria das ligações duplas presentes na estrutura e a estereoquímica absoluta dos centros estereogênicos, sem comprometer a eficiência da rota sintética. As etapas chave na preparação dos análogos de fostriecina foram: a reação de alilação catalítica e assimétrica de Yamamoto para instalação do centro estereogênico em C5; a reação de di-hidroxilação assimétrica de Sharpless para construção do centro estereogênico em C8 e a reação aldólica para construção da ligação C10-C11. Os produtos finais da síntese, bem como os intermediários avançados da síntese, foram submetidos a três ensaios: de atividade antiproliferativa in vitro contra 10 linhagens de células tumorais, de inibição da enzima LMWPTP isolada e de viabilidade celular em linhagens que superexpressam a LMWPTP. Três compostos se mostraram bastante promissores nos ensaios, apresentando inibição superior aos controles positivos e com baixa toxicidade para células sadias. Os resultados obtidos sugerem que os compostos induzem morte celular via perturbação das vias de sinalização da enzima LMWPTPAbstract: Fostriecin (10) is a natural cytotoxic organic phosphate isolated from Streptomyces pulveraceus which exhibits potent antitumor activity against leukemic cells (IC50=0,46 mM), among others. The cytotoxic properties of this compound are presumably linked to the selective inhibition of the phosphatase protein 2A (IC50=3,2 mM). Although fostriecin has advanced to clinical studies, these were suspended due to its chemical instability, which was assigned to the trienic moiety of the structure. Therefore it was decided to prepare fostriecin analogues (105a and 105b), which should present chemical stability and potent biological activity.The synthetic strategy proposed towards the achievement of analogues 105a and 105b was guided by a main idea that aimed to preserve the integrity of the dihydropyran ring and to properly control the geometry of the double bonds, as well as the absolute stereochemistry of the stereogenic centers, without compromising the efficiency of the synthetic route. The key steps in the preparation of the fostriecin analogues were: a Yamamoto catalytic and asymmetric allylation reaction to install the stereogenic center in C5; a Sharpless asymmetric dihydroxilation reaction to access the stereogenic center in C8; and an aldol reaction to form the bond between C10-C11. The target products, as well as advanced synthetic intermediates were submitted to three biological assays: antiproliferative activity in vitro against 10 cancer cell lines; LMWPTP isolated enzyme inhibition; and cell viability within cell lines that overexpress the LMWPTP. Three of those compounds showed promising results, exhibiting higher inhibition than the positive controls and with low cytotoxicity to healthy cells. These results suggest that these compounds induct apoptosis via disruption of the LMWPTP enzyme signaling pathwaysDoutoradoQuímica OrgânicaDoutor em Ciências[s.n.]Pilli, Ronaldo Aloise, 1955-Santos, Alcindo Aparecido dosBurtoloso, Antonio Carlos BenderBraga, Antonio Claudio HerreraImamura, Paulo MitsuoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASCastro, Ilton Barros Daltro de, 1978-2010info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf119p. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1615644CASTRO, Ilton Barros Daltro de. Síntese e atividade biológica de análogos de fostriecina. 2010. 119p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1615644. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/798761porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T06:18:37Zoai::798761Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T06:18:37Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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