Planejamento e síntese de novos fosfolipídios capazes de induzir seletivamente a apoptose de células tumorais pela atuação em "lipid rafts"

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Alves, Anna Carolina Schneider, 1991-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/8141
Resumo: Orientador: Daniel Fábio Kawano
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spelling Planejamento e síntese de novos fosfolipídios capazes de induzir seletivamente a apoptose de células tumorais pela atuação em "lipid rafts"Design and synthesis of new phospholipids capable of selectively inducing apoptosis of tumor cells by acting in lipid raftsMicrodomínios da membranaFosfolipídiosQuímica ClickCâncerApoptoseMembrane microdomainsPhospholipidsClick chemistryNeoplasmApoptosisOrientador: Daniel Fábio KawanoTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências FarmacêuticasResumo: Por mais de 40 anos, o modelo de mosaico fluido de membranas celulares tem reforçado nossa visão de uma bicamada lipídica com receptores de membrana dispersos que são aleatoriamente atingidos por ligantes extracelulares a fim de disparar os eventos de sinalização intracelular. No entanto, parece muito mais factível a ideia de que esta bicamada lipídica possua microdomínios compartimentados (conhecidos como lipid rafts) que promovam a organização dos receptores e ligantes num espaço físico restrito, de modo a promover interações cineticamente favoráveis para a ativação do receptor e a transdução do sinal intracelular. Recentemente, crescente atenção tem sido dada a estas estruturas após a observação de que alguns fosfolipídios, principalmente a edelfosina (1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfocolina), são capazes de recrutar in vitro receptores da morte Fas e as moléculas necessárias para sua sinalização intracelular nos lipid rafts, disparando o processo de morte celular por apoptose de modo seletivo para as células tumorais, preservando assim as células saudáveis. Contudo, estudos clínicos de Fase II demonstraram que a edelfosina possui apenas efeito tumorostático em humanos, e não citotóxico como seria esperado de um bom fármaco antitumoral. Neste sentido, este trabalho propõe sintetizar análogos da edelfosina que conservem a capacidade de se acumular nos lipid rafts para induzir seletivamente a apoptose em células tumorais e que, potencialmente, sejam mais ativos clinicamente. Para a síntese dos compostos foi idealizada a partir reagente comercial álcool batílico, sendo sua hidroxila primária seletivamente protegida com o grupo tritila. Através da catálise por transferência de fase, foi inserido o alcino terminal na hidroxila secundária via síntese de Williamson. O alcino resultante foi então acoplado a uma azida orgânica, previamente sintetizada a partir de uma anilina aromática, utilizando a reação de cicloadição de alcino-azida catalisada com cobre (CuAAC) ("click chemistry"), formando o núcleo 1,2,3-triazol. As aminas selecionadas para este trabalho possuem uma amina alifática e uma aromática, sendo que a alifática foi protegida com o grupo Boc, a fim de evitar a azidação nas duas aminas, já que não é uma reação seletiva. Por fim, testou-se a inserção na fosfocolina no 1-hexadecanol, antes de realizar a inserção nos compostos planejadosAbstract: For more over than 40 years, the fluid mosaic model of cell membranes has reinforced our view of a lipid bilayer with dispersed membrane receptors that are randomly targeted by extracellular ligands to trigger intracellular signaling events. However, it is reasonable to think that this lipid bilayer has compartmentalized microdomains (known as lipid rafts) that promote the organization of receptors and ligands in a restricted physical space, in order to promote kinetically favorable interactions for receptor activation and intracellular signal transduction. Recently, increasing attention has been given to these structures after the observation that some phospholipids, mainly edelfosine (1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine), are able to recruit in vitro receptors of Fas death and the molecules necessary for its intracellular signaling in lipid rafts, triggering the process of cell death by apoptosis selectively for tumor cells, thus preserving healthy cells. However, Phase II clinical studies have shown that edelfosine has only a tumorostatic effect in humans, and not cytotoxic as would be expected from a good antitumor drug. In this sense, this work proposes to synthesize edelfosine analogues that retain the ability to accumulate in lipid rafts to selectively induce apoptosis in tumor cells and that potentially are more clinically active. The synthesis of these compounds was designed from a commercial reagent bathyl alcohol, being its primary hydroxyl selectively protected with the trityl group. Through phase transfer catalysis, the terminal alkyne was inserted into the secondary hydroxyl via Williamson synthesis. The resulting alkyne was then coupled to an organic azide, previously synthesized from an aromatic aniline, using the copper-catalyzed alkyne-azide cycloaddition reaction (CuAAC) (click chemistry), forming the nucleus 1,2,3 -triazole. The amines selected for this work have an aliphatic and an aromatic amine, and the aliphatic one was protected with the Boc group, in order to avoid azidation in the two amines, since it is not a selective reaction. Finally, insertion into phosphocholine in 1-hexadecanol was tested, before insertion into planned compoundsDoutoradoCiências Farmacêuticas - Insumos Farmacêuticos Naturais, Biotecnológicos e SintéticosDoutora em CiênciasFAPESP2017/05876-2 (2018/08585-1CAPES001[s.n.]Kawano, Daniel Fábio, 1980-Mazzola, Priscila GavaNunes, Paulo Sérgio GonçalvesSilva, Vinicius Barreto daMachado, Maurício Ferreira MarcondesUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências FarmacêuticasPrograma de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASAlves, Anna Carolina Schneider, 1991-20212021-12-10T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (112 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/8141ALVES, Anna Carolina Schneider. Planejamento e síntese de novos fosfolipídios capazes de induzir seletivamente a apoptose de células tumorais pela atuação em "lipid rafts". 2021. 1 recurso online (112 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/8141. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1265783porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-03-30T11:59:57Zoai::1265783Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2023-03-30T11:59:57Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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