Estudo da encefalite causada por "Usutu virus" : estabelecimento de um modelo de infecção em camundongos e estudo da doença grave

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Rocha, Rebeca de Paiva Froes, 1991-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/7654
Resumo: Orientador: Rafael Elias Marques
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spelling Estudo da encefalite causada por "Usutu virus" : estabelecimento de um modelo de infecção em camundongos e estudo da doença grave"Usutu virus" encephalitis : establishment of a mouse model and characterization of severe diseaseFlavivírusEncefaliteModelos animaisFlavivirusEncephalitisModels, animalOrientador: Rafael Elias MarquesTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Encefalite é uma manifestação grave de doença neurológica que resulta em morte ou sequela nos sobreviventes. Estima-se que 60% de todos os casos não diagnosticados de encefalite sejam causados por infecções por vírus neurotrópicos. "Usutu virus" (USUV) é um vírus neurovirulento capaz de causar encefalite em humanos e outros vertebrados. A observação desse patógeno reclama maior atenção em razão do aumento da sua detecção em mosquitos e aves em toda a África e Europa Central e da falta de tratamentos ou vacinas específicas. Neste trabalho, estabelecemos um modelo de infecção por USUV em camundongos para caracterizar a doença e a inflamção resultante da infecção. Camundongos C57BL/6J (8-12 semanas de idade) foram infectados intracranialmente com 104 PFU de USUV. Os camundongos apresentaram sinais de doença neurológica, incluindo arqueamento das costas, paralisia e conjuntivite, e morte no dia 6 p.i.. No pico da doença, observamos aumento da carga viral e dos níveis de citocinas inflamatórias como CXCL1, CCL5, IFN-Y, IL-6 no cérebro, mas, não na periferiaA doença também foi caracterizada por infiltração de células na meninge e ativação da micróglia. Com o objetivo de identificar um medicamento antiviral eficaz contra a infecção por USUV, testamos o inibidor da polimerase viral, 7-Deaza-2'-C-Metiladenosina (7DMA). Camundongos knockout para o receptor de interferon tipo I (IFNAR-/-) foram infectados subcutaneamente com uma dose letal de USUV e tratados diariamente com a solução veículo ou 7DMA [50mg/kg] via gavagem por 6 dias após a infecção. Os camundongos tratados com 7DMA apresentaram mortalidade retardada quando comparados aos camundongos tratados com veículo. O tratamento também resultou na diminuição das cargas virais no cérebro, baço, fígado e soro. CCL5, CXCL-1 e IFNy estavam aumentados no baço, mas apenas CXCL-1 estava aumentado no cérebro. O tratamento foi capaz de diminuir os níveis de CXCL1 no cérebro durante os pontos iniciais da infecção, mas não no pico da doença. Em suma, fomos capazes de esclarecer algumas das características inflamatórias da infecção por USUV em camundongos adultos do tipo selvagem. Do ponto de vista das estratégias farmacológicas contra a infecção por USUV, o 7DMA reduziu eficientemente a carga viral e retardou a mortalidade em camundongos, indicando que as estratégias antivirais foram parcialmente protetoras contra a doença e que o 7DMA é uma droga promissora contra a infecção por USUVAbstract: Encephalitis is a severe manifestation of neurological disease that may lead to sequelae or death. The causes of encephalitis in humans are undetermined in up to 60% of all cases, which may be attributed to neurotropic viruses. "Usutu virus" (USUV) is an arbovirus that may cause encephalitis in humans and other vertebrates. This pathogen demands greater attention due to increased detection in mosquitos and birds throughout Africa and Central Europe, and due to the lack of specific treatments or vaccines. In this work, we established a mouse model of USUV infection to characterize disease and pathogenic inflammatory processes associated to infection. C57BL/6J mice (8-12 weeks old) were intracranially infected with 104 PFU of USUV, leading to signs of neurological disease including hunched back, paralysis, and conjunctivitis, and death on day 6 p.i.. On the peak of disease, we observed increased viral load and levels of Inflammatory cytokines such as CXCL1, CCL5, IFN-Y, IL-6 in the brain but not in the periphery. Disease was also characterized by meningeal cell infiltration and microglia activation. Aiming to identify an effective antiviral drug against USUV infection, we tested the viral polymerase inhibitor 7-Deaza-2’-C-Methyladenosine (7DMA). Type I Interferon receptor knockout mice (IFNAR?/?) were subcutaneously infected with a lethal dose of USUV and treated daily with either the vehicle solution or 7DMA [50mg/kg] via gavage for 6 days after the infection. Mice treated with 7DMA showed delayed mortality when compared to vehicle treated mice. The treatment also resulted in decreased viral loads in the brain, spleen liver and serum. CCL5, CXCL-1 and IFNy were increased in the spleen but only CXCL-1 was increased in the brain. The treatment was able to decrease the levels of CXCL1 in the brain during early points of the infection but not on the peak of disease. In summary, we were able to characterize some of the inflammatory features of USUV infection in adult wild type mice. From the standpoint of pharmacological strategies against USUV infection, 7DMA efficiently reduced the viral load and delayed mortality in mice, indicating that antiviral strategies were partially protective against disease and that 7DMA is a promising drug against USUV infectionDoutoradoImunologiaDoutora em Genética e Biologia MolecularCAPES001FAPESP2018/02594-9[s.n.]Marques, Rafael Elias, 1986-Módena, José Luiz ProençaCarvalho, Murilo deArruda, Luciana Barros deTeixeira, Mauro MartinsUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASRocha, Rebeca de Paiva Froes, 1991-20222022-11-16T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (200 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/7654ROCHA, Rebeca de Paiva Froes. Estudo da encefalite causada por "Usutu virus": estabelecimento de um modelo de infecção em camundongos e estudo da doença grave. 2022. 1 recurso online (200 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/7654. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1260457porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-02-27T16:55:21Zoai::1260457Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2023-02-27T16:55:21Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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