Avaliação pré-clínica em ratos e camundongos do perfil farmacocinético do composto LAFIS 10 : um candidato a antimalárico

• Autor(a) principal: Laureano, João Victor
• Data de Publicação: 2014
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/194489
• topic: Antimaláricos; Validação : Métodos de análise de fármacos; Farmacocinética; LAFIS 10; Antimalarial; Bioanalytical method validation; LC-MS/MS; Preclinical pharmacokinetics; Penetration into erythrocytes; Plasma protein binding

Objetivo: Avaliar o perfil farmacocinético plasmático em ratos e camundongos do derivado do ácido ursólico LAFIS 10, um candidato a fármaco com atividade antimalárica. Metodologia: Lafis 10 foi administrado a ratos Wistar nas doses de 2,5 mg/kg i.v. bolus, e 15mg/kg para as vias i.p. e p.o. em ratos e i.p para camundongos, sendo as concentrações plasmáticas determinadas por metodologia analítica LC-MS/MS validada. Os perfis plasmáticos individuais foram avaliados mediante análise não-compartimental e compartimental, utilizando-se os softwares Microsoft Excel 2011 e Scientist ® v 2.01, respectivamente, para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos. A ligação às proteínas plasmáticas foi determinada por ultrafiltração. Resultados e Discussão: O método bioanalítico por LC-MS/MS foi validado de acordo com normas internacionais (FDA e EMEA). Após dose i.v., o LAFIS 10 apresentou um clearance de 0,88 ± 0,17 L/h/kg, meia-vida de 8,69 ± 0,98 h e volume de distribuição de 5,34 ± 0,94 L/kg. Após administração extravascular (i.p. e p.o.) não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre as vias diferindo apenas na F de 2 % vs 43%, para p.o e i.p, respectivamente. Os perfis plasmáticos obtidos após a administração i.v., i.p e v.o em ratos foram adequadamente descritos por modelos multicompartimentais. O perfil obtido após administração i.p em camundongos foi adequadamente descrito pelo modelo de 2 compartimentos sem absorção, já que apresenta uma absorção quase que instantânea, os parâmetros foram determinados pela modelagem foram tempo de meia-vida de 1,82 ± 0,56 h, CL/F de 9,08 ± 23,01 L/h/kg e Vd/F de 8,46 ± 0,65 L/kg. A ligação do composto às proteínas plasmáticas, foi de 80,85 ± 0,14% sendo concentração independente e a penetração do LAFIS 10 em eritrócitos sadios foi de 4,17 ± 0,52. Conclusões: O composto apresenta adequadas propriedades farmacocinéticas, cujos perfis de concentração versus tempo obtidos por via intravenosa e não-sistêmica (oral e intraperitonial) puderam ser apropriadamente descritas por modelos multicompartimentais. Apesar da baixíssima biodisponibilidade oral (menor que 2%), outros parâmetros como o volume de distribuição moderado e sua penetração eritrocitária elevada são comparáveis a de fármacos classicamente utilizados como a quinina, permitindo caracterizá-lo como um potencial candidato a antimalárico.