Avaliação de respostas defensivas associadas ao pânico em ratas: perfil da ativação serotonérgica no núcleo dorsal da rafe e substância cinzenta periaquedutal

• Autor(a) principal: Batistela, Matheus Fitipaldi
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-23102023-104502/
• topic: Ciclo estral; Dorsal raphe nucleus; Estrous cycle; Finasterida; Finasteride; Fluoxetina; Fluoxetine; Núcleo dorsal da rafe; Panic disorder; Periaqueductal gray matter; Substância cinzenta periaquedutal; Transtorno do pânico

O transtorno do pânico (TP) é um transtorno de ansiedade crônico, muitas vezes incapacitante, cuja fisiopatologia não está totalmente elucidada. Sabe-se que as mulheres são mais susceptíveis ao TP do que os homens, e que essa vulnerabilidade é maior durante a fase pré-menstrual do ciclo, nos quais os níveis de progesterona e seu metabólito allopregnanolona (ALLO) caem abruptamente. Estudos na literatura mostram que o antidepressivo fluoxetina (FLX) na dose de 1,75 mg/kg é capaz de agir como um agente esteroidogênico, aumentando os níveis de ALLO. Já a finasterida é capaz de impedir a formação da ALLO, através da inibição da enzima 5α-redutase. Neste trabalho verificamos o efeito do sexo e do ciclo estral, bem como da administração de FLX e finasterida, no comportamento de fuga, que é associado ao pânico, de ratas e ratos durante a exposição a um estímulo panicogênico, a hipóxia (7% de O2). Além disso, investigamos ainda as bases neurais subjacentes aos comportamentos expressos pelas fêmeas nesse modelo experimental, com foco em duas estruturas-chave para o TP, o núcleo dorsal da rafe (NDR) e a substância cinzenta periaquedutal (SCP). Isto foi feito pela análise imunoistoquímica de neurônios que expressam a proteína c-Fos, um marcador indireto de ativação neuronal, e da enzima triptofano hidroxilase (TPH), marcador de neurônios serotonérgicos. Os resultados mostraram que a exposição à hipóxia é capaz de gerar o comportamento de saltos, indicativo da resposta de fuga, em ambos os sexos, sendo maior nas fêmeas. Quando levamos em consideração o ciclo estral, vimos que no diestro, as ratas pulam mais em comparação ao proestro. O tratamento agudo com a FLX na dose de 1,75 mg/kg mas não com a de 10 mg/kg, foi capaz de atenuar o aumento de saltos que ocorre no diestro, o que não foi observado na maior dose. Os resultados imunoistológicos mostraram que tanto em machos quanto em fêmeas há um aumento na ativação de neurônios não-serotonérgicos nas asas laterais (alDR) do NDR, na coluna dorsomedial da SCP (dmSCP) e, em menor porção, na coluna ventrolateral da SCP (vlSCP). Após a administração de FLX (1,75 mg/kg), há uma diminuição do número de neurônios ativados nessas áreas, o que não ocorre com a maior dose. Por fim, os resultados com a finasterida mostraram um aumento no número de saltos das ratas em proestro, porém não naquelas em diestro. No conjunto, nossos resultados indicam que, no modelo da hipóxia aguda, as fêmeas respondem mais a esse estímulo do que os machos, corroborando evidências que mostram que as mulheres são mais susceptíveis ao TP. Além disso, observamos que esse efeito é ciclo-dependente, sendo mais pronunciado na fase de diestro, similarmente ao que ocorre na tensão pré-menstrual em mulheres. Ademais, nossos dados sustentam a participação da ALLO na regulação do comportamento de fuga desses animais, uma vez que a administração aguda de FLX em dose baixa (como um agente promotor da síntese de ALLO) nas ratas em diestro é capaz de atenuar o comportamento de fuga, enquanto que a administração de finasterida (como um agente bloqueador da síntese de ALLO) na fase de proestro é capaz de aumentar a expressão dessa resposta comportamental. Os dados ainda sugerem que esta regulação se dê através de alterações nas neurotransmissões GABAérgica e glutamatérgica nas alDR e na dmSCP. Por fim, sugerimos que o emprego de FLX em baixas doses de merece atenção como estratégia para o tratamento do TP em mulheres.