Estudo do impacto do tratamento com Roflumilaste no metabolismo de camundongos obesos

• Autor(a) principal: Souza, Felipe Pereira de
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-26022024-112816/
• topic: Brown adipose tissue; Camundongo; Inibidores da Fosfodiesterase 4; Mice; Obesidade; Obesity; Phosphodiesterase 4 inhibitors; Positron emission tomography; Tecido Adiposo Marrom; Tomografia por Emissão de Pósitrons

Introdução: O Roflumilaste é um fármaco inibidor de fosfodiesterase 4 (do inglês, phosphodiesterase-4 [PDE4]), que auxilia na manutenção da atividade do mensageiro secundário de adenosina monofosfato cíclico (do inglês, cyclic adenosine monophosphate [cAMP], diminuindo a síntese de citocinas pró-inflamatórias e, desta forma, resultando em atividade anti-inflamatória. Além disso, o roflumilaste já é reconhecido como indutor do aumento do metabolismo da glicose e aumento do metabolismo basal. Tendo em vista o acima exposto, é importante investigar se o Roflumilaste pode modular a atividade inflamatória e aumentar o metabolismo basal de uma população de animais geneticamente predispostos à Síndrome Metabólica e Obesidade. Este estudo tem por objetivo estudar a influência do tratamento com Roflumilaste em camundongos obesos (ob/ob), do ponto de vista metabólico e inflamatório, descrevendo sua atuação sob a manutenção do peso corpóreo a partir da modulação do metabolismo basal e controle da inflamação sistêmica em sítios-alvo distintos. Métodos: Os animais foram divididos em dois grupos (n=6 por grupo), sendo um deles tratado com o Roflumilaste 1 mg/kg/dia por 12 semanas (PSI) e outro recebeu somente água (controle) (NT), administrados por gavagem. Os animais foram pesados diariamente. No tempo inicial e final foram submetidos à tomografia por emissão de pósitrons (PET) com a utilização do traçador FDG (PET-FDG) para avaliação metabólica. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software R; com nível de significância de 5% (p<0,05) em todos os testes. Resultados/Discussão: Nosso estudo demonstrou o efeito anti-inflamatório in vivo do Roflumilaste após doze semanas de tratamento, ao impedir o ganho significativo de peso no grupo PSI, sendo esse efeito não relacionado à influência inibitória do tratamento na secreção ou ação de leptina, uma vez que os animais são knockout para leptina. A manutenção do peso corpóreo dos animais do grupo PSI, ao longo do tempo pode ter relação direta com o aumento de atividade no tecido adiposo marrom (conforme dados do PET), aliado ao consequente aumento do metabolismo basal desses animais. Além disso, a administração de Roflumilaste resultou em diminuição de captação do traçador FDG em todas regiões-alvo cerebrais, exceto Corpo Estriado Esquerdo e Bulbo Olfatório, no grupo PSI, quando comparado com o grupo controle (NT). Considerações Finais: É possível afirmar que o Roflumilaste tem se mostrado uma droga promissora, validando, as hipóteses elencadas durante a elaboração do projeto de pesquisa. Estudos futuros sobre seus mecanismos de ação deverão investigar a ativação de cAMP, PKA e UCP1 nesse modelo experimental, abrindo a possibilidade para a realização de futuros estudos clínicos em humanos para avaliar o provável efeito anti-inflamatório benéfico do Roflumilaste no controle do peso corpóreo na obesidade assim como também no controle de degenerações neurológicas desencadeadas por processos inflamatórios associados ao envelhecimento