A sinalização do co-ativador de transcrição PGC-1beta e sua relevância para a proliferação celular e desenvolvimento de melanoma

• Autor(a) principal: Passos, Luis Augusto Abreu da Cunha
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5165/tde-31032015-162021/
• topic: Cell proliferation; Cutaneous neoplasias; Melanoma; Melanoma; Neoplasias cutâneas; PGC-1; PGC-1beta; Proliferação de células

PGC-1 beta é um co-ativador de transcrição gênica responsável pela regulação do metabolismo celular, principalmente na biogênese e função mitocondrial, disponibilidade de substrato e síntese de lipídios. Nos últimos anos, outras isoformas de PGC-1 têm sido descritos como participantes na gênese e manutenção de tumores. Portanto, nosso objetivo foi determinar se o PGC-1beta está relacionado ao aumento da proliferação celular de células de melanoma. Inicialmente, foi demonstrado que os níveis de RNAm e proteína de PGC-1beta são muito mais elevados em linhagens de células de melanoma (Tm1 e Tm5) do que na linhagem parental de melanócitos não tumorais (Melan-a) como detectado por PCR quantitativa e western blotting. A fim de descobrir uma relação causal entre a expressão de PGC-1? e crescimento celular da linhagem Tm5, células de tal linhagem foram transfectadas com um oligonucleotídeo antisense (ASO) contra PGC-1beta. As células tratados com ASO apresentaram níveis mais baixos de RNAm e proteína PGC-1beta, além de redução em sua atividade avaliada pela expressão de genes PGC-1beta dependentes. Além disso, as células transfectadas apresentaram uma taxa de proliferação inferior em comparação com células de controle Tm5. Este fenômeno também foi observado in vivo. Quando injetadas em camundongos, as células Tm5 desenvolvem-se em um tumor que atinge 1,34 ± 0,20 cm3 após nove dias. Tumores tratados com ASO após o mesmo tempo apresentaram volume tumoral de 0,75 ± 0,05 cm3. Este crescimento não estava relacionada à necrose tumoral, mas sim com a proliferação reduzida de células. Finalmente, verificamos se o mesmo fenômeno seria observado em humanos. A expressão PGC-1beta foi muito maior em amostras de melanoma do que em nevos, alterações não-malignas da pele com alto conteúdo de melanina. Por conseguinte, conclui-se que a expressão PGC-1? está aumentada no melanoma, tanto murino e humano, e que o bloqueio da sua atividade leva à diminuição da proliferação celular e crescimento tumoral