Mastócitos e câncer colorretal: uma complexa interação com potencial terapêutico
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
Texto Completo: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-06022023-105051/ |
Resumo: | Introdução: O câncer colorretal (CCR) tem uma alta taxa de mortalidade e pode se desenvolver de forma associada à colite ou de forma esporádica. Existem debates significativos se mastócitos (MCs) podem promover ou inibir o desenvolvimento do CCR. Neste trabalho, a atividade dos MCs durante os diferentes estágios do CCR foi investigada. Métodos: Foram analizadas amostras pareadas de pacientes (tecido saudável versus CCR), bem como uma meta-análise imunogenômica baseada nas amostras de CCR do The Cancer Genome Atlas (TCGA). Também foram realizados ensaios in vitro e múltiplos experimentos com modelos de camundongos geneticamente modificados (GEM). Resultados: A análise das amostras de CCR de pacientes revelou que MCs podem estar ativados ou não em tumores. Além disso, a análise dos dados presents no TCGA revelou que um aumento na população de MCs ativada ocorre concomitantemente com uma redução na população de células T CD8 tumorais. Em camundongos, o cultivo de MCs previamente expostos a células CCR juntamente com células tumorais revelou que elas podem induzir as células malignas à apoptose. Em modelos GEM, a deficiência de MCs reduziu o desenvolvimento de tumores associados à colite apesar de promover um maior infiltrado de linfócitos T CD8 nestas lesões. Do contrário, esta deficiência de MCs promoveu a multiplicidade de tumores colorretais esporádicos. O uso de outros modelos GEM demonstrou que diferentes respostas imunes alteram e são alteradas pela atividade dos MC, influenciando diretamente a tumorigênese do cólon. Através do resgate da atividade de MCs via transplante de medula óssea em camundongos deficientes em MC foi possível demonstrar mecanisticamente que estas células definem o desenvolvimento tumoral desde as etapas tumorigênicas iniciais. Descobertas similares foram observadas através da inibição farmacológica dos MCs em momento anterior or posterior da indução das lesões tumorigênicas iniciais. Com base nisso, buscou-se explorar o potencial terapêutico de MCs contra o CRC. A atividade de MCs promoveu o desenvolvimento de tumores alográficos e inibiu a infiltração de células CD8+ nestas lesões. Do contrário, a inibição farmacológica da atividade de MCs reduziu o desenvolvimento de tais tumores e aumentou a população de células CD8 tumorais. Nenhum resultado positivo desta terapia se observou em animais imunossuprimidos. Finalmente, esta estratégia terapêutica potencializou a atividade citotóxica do quimioterápico fluorouracil. Conclusão: Os MCs possuem um duplo papel no desenvolvimento do CCR e são potenciais alvos terapêuticos contra essa doença. |
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Mastócitos e câncer colorretal: uma complexa interação com potencial terapêuticoMast cells and colorectal cancer: a complex interaction with therapeutic potentialAzoximetanoAzoxymethaneColiteColitisEixo mastócito-linfócitoImmune systemMast cell-lymphocyte axisSistema imuneTumorTumoursIntrodução: O câncer colorretal (CCR) tem uma alta taxa de mortalidade e pode se desenvolver de forma associada à colite ou de forma esporádica. Existem debates significativos se mastócitos (MCs) podem promover ou inibir o desenvolvimento do CCR. Neste trabalho, a atividade dos MCs durante os diferentes estágios do CCR foi investigada. Métodos: Foram analizadas amostras pareadas de pacientes (tecido saudável versus CCR), bem como uma meta-análise imunogenômica baseada nas amostras de CCR do The Cancer Genome Atlas (TCGA). Também foram realizados ensaios in vitro e múltiplos experimentos com modelos de camundongos geneticamente modificados (GEM). Resultados: A análise das amostras de CCR de pacientes revelou que MCs podem estar ativados ou não em tumores. Além disso, a análise dos dados presents no TCGA revelou que um aumento na população de MCs ativada ocorre concomitantemente com uma redução na população de células T CD8 tumorais. Em camundongos, o cultivo de MCs previamente expostos a células CCR juntamente com células tumorais revelou que elas podem induzir as células malignas à apoptose. Em modelos GEM, a deficiência de MCs reduziu o desenvolvimento de tumores associados à colite apesar de promover um maior infiltrado de linfócitos T CD8 nestas lesões. Do contrário, esta deficiência de MCs promoveu a multiplicidade de tumores colorretais esporádicos. O uso de outros modelos GEM demonstrou que diferentes respostas imunes alteram e são alteradas pela atividade dos MC, influenciando diretamente a tumorigênese do cólon. 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Conclusão: Os MCs possuem um duplo papel no desenvolvimento do CCR e são potenciais alvos terapêuticos contra essa doença.Background Colorectal cancer (CRC) has a high mortality rate. It can develop in either colitis-dependent (CA-CRC) or -independent (sCRC) manner. There has been a significant debate about whether mast cells (MCs) promote or inhibit the development of CRC. Herein we investigated MC activity throughout the multistepped development of CRC. Methods: Patient-matched samples (healthy colon versus CRC tissue) were histopathologically analyzed. A cohort of The Cancer Genome Atlas (TCGA) CRC samples underwent an immunogenomic meta-analysis. We also performed in vitro assays and multiple experiments with genetically engineered mouse (GEM) models. Results: Analysing human CRC samples revealed that MCs could be active or inactive in this disease. Furthermore, an increase in the activated MC population occurs concomitantly with a reduction in the tumour-residing CD8 T cells. In mice, MC deficiency decreased the development of CA-CRC lesionswhile it increased the density of tumour-based CD8 infiltration. Moreover, co-culture experiments revealed that tumour-primed MCs promote apoptosis in CRC cells. In GEM models, MC deficiency reduced the development of colitis-associated tumours despite promoting a higher infiltrate of CD8 T lymphocytes in these lesions. Conversely, this condition increased the number of tumours induced by the sCRC protocol. The use of other GEM models demonstrated that different immune responses alter and can be altered by MC activity, directly influencing colon tumorigenesis. Through the rescue of MC activity via bone marrow transplantation in MC-deficient mice, it was possible mechanistically demonstrate that these cells define tumour development from the initial tumorigenic steps onwards. We observed similar findings through the pharmacological inhibition of MCs before or after the induction of initial tumorigenic lesions. These findings led us to explore the therapeutic potential of MCs against CRC. The activity of MCs promoted the development of allograft tumors and inhibited the infiltration of CD8+ cells in these lesions. However, pharmacologically inhibiting MCs activity blocked the growth of such tumours and increased the CD8 T cell tumour population. This therapy did not impact tumour growth in immunosuppressed animals. Nevertheless, this therapeutic strategy potentiated the cytotoxic activity of fluorouracil chemotherapy. Conclusion: MCs have a dual role throughout CRC development and are potential druggable targets against this disease.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPCardoso, Vinicius KannenSquire, Jeremy AndrewSakita, Juliana Yumi2022-11-15info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-06022023-105051/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2023-02-08T14:19:12Zoai:teses.usp.br:tde-06022023-105051Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212023-02-08T14:19:12Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false |
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