Análise da eficácia de drogas inibidoras da síntese de colesterol (estatin as) no controle da infecção por micobactérias
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Data de Publicação: | 2014 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/13488 |
Resumo: | O Mycobacterium leprae, agente causador da hanseníase, e o M . tuberculosis, agente etiológico da tuberculose, são micobactérias que infectam e se multiplicam no interior das células do hospedeiro. O surgimento de cepas resistentes tem se tornado algo cada vez mais comum e preocupante, evidenciando a necessidade de um rápido desenvolvimento de estratégias capazes de controlar o avanço dessas doenças. Atualmente o envolvimento dos lipídeos derivados do hospedeiro e o seu papel nas doenças infecciosas tem sido alvo de vários estudos. Estes estudos apontam principalmente o colesterol como molécula chave na interação bactéria-célula durante infecções causadas por micobactérias e outros patógenos. Dados do nosso grupo demonstraram que o M. leprae é capaz de induzir a biogênese de corpúsculos lipídicos na célula hospedeira e que tais organelas são recrutadas para o fagossoma contendo a micobactéria, sendo a inibição deste recrutamento importante na redução da viabilidade intracelular do M. leprae. Também tem sido descrito que o colesterol está relacionado à persistência do M. tuberculosis nos pulmões e a resistência deste bacilo à rifampicina. No presente estudo, investigamos o efeito de duas estatinas usadas no controle da hipercolesterolemia, a atorvastatina e a sinvastatina, na viabilidade intracelular do M. bovis BCG, M. tuberculosis H37Rv e M. leprae Thai-53. Em nosso modelo de infecção in vitro utilizando macrófagos derivados de monócitos humanos de linhagem THP-1, foi possível observar uma diminuição da viabilidade intracelular micobacteriana após incubação com as estatinas individualmente, sem efeito citotóxico sobre a célula hospedeira Quando as estatinas foram combinadas com a rifampicina, foi observado um efeito aditivo entre essas drogas, aumentando a morte bacteriana. Adicionalmente, quando utilizamos um modelo de infecção in vivo, foi possível confirmar o efeito da atorvastatina contra o M. leprae. Observamos que a atorvastatina foi capaz de reduzir o infiltrado inflamatório no coxim plantar de BALB/c infectados, bem como a carga bacilar de forma proporcional à diminuição dos níveis de colesterol plasmático desses animais. Dest a maneira , nossos dados sugerem que as estatinas, associadas à rifampicina, podem contribuir para redução do tempo de tratamento da hanseníase, necessitando, no entanto, a realização de ensaios clínicos para confirmação de tais dados |
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Lobato, Lívia SilvaLima, Leila MendonçaAlves, Rogério Lopes RufinoPinheiro, Roberta OlmoRodrigues, Luciana SilvaMacedo, Cristiana Santos deLara, Flávio AlvesPessolani, Maria Cristina Vidal2016-04-04T12:35:26Z2016-04-04T12:35:26Z2014LOBATO, L. S. Análise da eficácia de drogas inibidoras da síntese de colesterol (estatin as) no controle da infecção por micobactérias. 2014. 105f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de janeiro, RJ, 2013https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/13488O Mycobacterium leprae, agente causador da hanseníase, e o M . tuberculosis, agente etiológico da tuberculose, são micobactérias que infectam e se multiplicam no interior das células do hospedeiro. O surgimento de cepas resistentes tem se tornado algo cada vez mais comum e preocupante, evidenciando a necessidade de um rápido desenvolvimento de estratégias capazes de controlar o avanço dessas doenças. Atualmente o envolvimento dos lipídeos derivados do hospedeiro e o seu papel nas doenças infecciosas tem sido alvo de vários estudos. Estes estudos apontam principalmente o colesterol como molécula chave na interação bactéria-célula durante infecções causadas por micobactérias e outros patógenos. Dados do nosso grupo demonstraram que o M. leprae é capaz de induzir a biogênese de corpúsculos lipídicos na célula hospedeira e que tais organelas são recrutadas para o fagossoma contendo a micobactéria, sendo a inibição deste recrutamento importante na redução da viabilidade intracelular do M. leprae. Também tem sido descrito que o colesterol está relacionado à persistência do M. tuberculosis nos pulmões e a resistência deste bacilo à rifampicina. No presente estudo, investigamos o efeito de duas estatinas usadas no controle da hipercolesterolemia, a atorvastatina e a sinvastatina, na viabilidade intracelular do M. bovis BCG, M. tuberculosis H37Rv e M. leprae Thai-53. Em nosso modelo de infecção in vitro utilizando macrófagos derivados de monócitos humanos de linhagem THP-1, foi possível observar uma diminuição da viabilidade intracelular micobacteriana após incubação com as estatinas individualmente, sem efeito citotóxico sobre a célula hospedeira Quando as estatinas foram combinadas com a rifampicina, foi observado um efeito aditivo entre essas drogas, aumentando a morte bacteriana. Adicionalmente, quando utilizamos um modelo de infecção in vivo, foi possível confirmar o efeito da atorvastatina contra o M. leprae. Observamos que a atorvastatina foi capaz de reduzir o infiltrado inflamatório no coxim plantar de BALB/c infectados, bem como a carga bacilar de forma proporcional à diminuição dos níveis de colesterol plasmático desses animais. Dest a maneira , nossos dados sugerem que as estatinas, associadas à rifampicina, podem contribuir para redução do tempo de tratamento da hanseníase, necessitando, no entanto, a realização de ensaios clínicos para confirmação de tais dadosMycobacterium leprae and M. tuberculosis, causative agents of leprosy and tuberculosis respectively, are mycobacteria that infect and multiply within the host cell. The emergence of resistant strains has become increasingly common, and the re is need for development of novel strategies to control the progression of these diseases. Currently the involvement of lipids in biological processes and their rol e in infectious diseases has been the subject of several studies that demonstrate the importance of host - derived lipids, particularly cholesterol, in the bacterium - cell interaction during mycobacterial infections. Data from our group demonstrated that M. l eprae is able to induce the biogenesis of lipid droplets in the host cell, and that these organells are recruited to the mycobacterial phagosome. The inhibition of this recruitment is important for reduction of M. leprae viability. It has also been reporte d that cholesterol is related to the persistence of M. tuberculosis in the lungs and rifampin resistance of this bacillus. In the present study atorvastatin and simvastatin, two statins used in the control of hypercholesterolemia, were analyzed in terms of their effects on viability of intracellular M. bovis BCG, M. tuberculosis H37Rv and M. leprae Thai - 53. In our in vitro model of infection using THP - 1 human monocytic cells, we observed a decrease in bacterial viability after incubation with either statins , with no c y totoxic effects on the host cell. When statins were associated with rifampicin, an additive effect between these dr u gs was also ob s e rv ed. Additionally, we confirmed the effect of atorvastatin against M. leprae using an in vivo infection model. This statin was able to reduce the inflammatory infiltrate and bacterial load into the BALB/c footpads, proportionally to the decrease in plasmatic cholesterol levels of these animals. Finally, our data suggest that the association statins - rifampic in may contribute to reduce the time of leprosy treatment, requiring however, the conduction of clinical trials to confirm these data.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, BrasilporAnálise da eficácia de drogas inibidoras da síntese de colesterol (estatin as) no controle da infecção por micobactériasinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2014-07-24Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo CruzRio de Janeiro/RJPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularHanseníaseSinvastatinaRifampinaColesterolinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZORIGINALlivia_lobato_ioc_mest_2014.pdfapplication/pdf2746475https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/13488/1/livia_lobato_ioc_mest_2014.pdf13317fc4da415996cbdb698a1d810723MD51LICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/13488/2/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD52TEXTlivia_lobato_ioc_mest_2014.pdf.txtlivia_lobato_ioc_mest_2014.pdf.txtExtracted texttext/plain170393https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/13488/3/livia_lobato_ioc_mest_2014.pdf.txtfdb1dd1ad32be5525427c3e6288512e0MD53icict/134882022-06-24 12:19:37.023oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352022-06-24T15:19:37Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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