Identificação in silico de potenciais inibidores da ribose 5-fosfato isomerase de Trypanosoma cruzi

• Main Author: Castilho, Vanessa de Vasconcelos Sinatti
• Publication Date: 2017
• Format: Doctoral thesis
• Language: por
• Source: Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)
• Download full: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/25161
• topic: Doença de Chagas; Desenho de Drogas; Simulação de Dinâmica Molecular; Ribose

A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, afeta aproximadamente sete milhões de pessoas, principalmente na América Latina, e causa 7000 mortes ao ano. Os tratamentos disponíveis são insatisfatórios e a busca por fármacos mais efetivas contra este patógeno é essencial. Nesse contexto, a enzima ribose 5-fosfato isomerase (Rpi) é um alvo de fármacos em potencial principalmente devido à sua função na via das pentoses fosfato e a sua essencialidade (anteriormente demonstrada em outros tripanossomatídeos). Neste estudo, novos inibidores potenciais foram propostos para a Rpi de T. cruzi (TcRpiB) com base em uma abordagem assistida por computador, incluindo a modelagem de farmacóforo baseada em estrutura e baseada em ligante. Juntamente com uma busca baseada em similaridade e subestrutura, as hipóteses de farmacóforo selecionadas foram utilizadas para a triagem virtual do subconjunto purchasable do banco de dados ZINC, produzindo 20.183 compostos candidatos. Estes compostos foram submetidos a estudos de atracamento molecular nos sítios ativos de TcRpiB e de Rpi de Humano (HsRpiA) visando a seleção de moléculas com alta afinidades de ligação predita em relação a enzima de T. cruzi mas pouca ou nenhuma atividade em relação a HsRpiA Após o atracamento molecular e filtragens baseadas em predição de ADME-Tox (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade) / PAINS (pan-assay interference compounds), 211 moléculas foram selecionadas como potenciais inibidores de TcRpiB. Destes, três compostos - ZINC36975961, ZINC63480117 e ZINC43763931 - foram submetidos a simulações de dinâmica molecular e dois deles - ZINC36975961 e ZINC43763931 - tiveram bom desempenho e fizeram interações com resíduos importantes do sítio ativo da enzima alvo durante todo o tempo de simulação. Estes compostos podem ser considerados potenciais candidatos a inibidores de TcRpiB e também podem ser utilizados como compostos líderes para o desenvolvimento de novos inibidores de TcRpiB