Uso combinado da curcumina com o dissulfiram e seu metabólito, DETC na quimioterapia antimalárica experimental: novos rumos terapêuticos
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Data de Publicação: | 2013 |
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Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/34014 |
Resumo: | A malária é uma doença que acomete milhões de pessoas no mundo e está relacionada a países subdesenvolvidos. O uso de medicamentos continua sendo a forma mais eficaz de tratamento e controle da doença. Entretanto, vários parasitos vêm apresentando resistência contra os quimioterápicos disponíveis. O uso clínico frequente destes fármacos, por muitas décadas, em extensas áreas endêmicas favorecem a seleção de cepas resistentes, responsáveis pelos casos refratários, cada vez mais comuns. A Organização Mundial de Saúde (OMS) preconiza que o tratamento da malária seja feito através da combinação de fármacos na tentativa de diminuir a seleção de cepas resistentes. No presente estudo, apresentamos a combinação de dois compostos que demonstraram efeito promissor na quimioterapia da malária, in vitro e in vivo. Estudos mostraram que um dos compostos, o dietilditiocarbamato de sódio (DETC) e o seu precussor, o dissulfiram foram capazes de reverter o fenótipo de resistência, inibindo a atividade de glicoproteínas P. Outra propriedade importante é a capacidade destes fármacos inibirem a atividade superóxido dismutase. As células infectadas, o protozoário per se e o plasma dos pacientes apresentam esta enzima, a qual constitui um fator de virulência e marcador de quadros graves de malária. Outro composto empregado, produto natural curcumina, testado em Plasmodium sp., demonstrou atividade antimalárica. Objetivamos avaliar se a combinação entre os dois compostos poderia ser uma alternativa na quimiterapia antimalárica. A curcumina, o DETC e o dissulfiram demonstraram ação antimalárica in vitro com IC50 de 9,22, 35,5 e 20,2 μM, respectivamente. As combinações destes fármacos mostraram efeito antimalárico altamente sinergístico, com valor de Concentração Inibitória Fracionada (FIC) de 0,000175 entre o DETC e a curcumina e 0,00028 entre o dissulfiram e a curcumina, bem como nos isobologramas. As medidas de citotoxicidade revelaram a IC50 do DETC na combinação de 63,10 μM, enquanto que na proliferação de P. falciparum in vitro a combinação com Curcumina a IC50 do DETC obtido foi de 0,00621 μM, demonstrando que a combinação é cerca de 10.000 vezes mais tóxica para os parasitos do que para as células de mamífero, sem apresentar atividade hemolítica. O índice de seletividade calculado para a combinação foi de 10.161,03. A citotoxicidade do dissulfiram na combinação não apresentou um efeito dose-resposta, o que impossibilitou a determinação da IC50 bem como o cálculo do índice de seletividade. A curcumina inibiu a formação de hemozoína na mesma faixa de concentração que a cloroquina e induziu a formação de espécies reativas de oxigênio, detectáveis por microscopia de fluorescência e citometria de fluxo, nos parasitos. A análise ultraestrutural demonstrou alterações de compartimentos da via endocítica e de formação de hemozoína, corroborando as dosagens bioquímicas. Os experimentos em camundongos (Mus musculus) com Plasmodium berghei demonstraram que os dois fármacos tiveram atividade antimalárica inferior a da cloroquina, mas a combinação Curcumina-DETC teve atividade aumentada (mais de 40% de promoção da sobrevivência), aproximando-se da atividade da cloroquina. Estes resultados sugerem que combinações de curcumina com DETC podem constituir promissoras alternativas terapêuticas na malária humana. |
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Santos, Alene Vanessa AzevedoZalis, Mariano GustavoCosta, Silvia LimaSantos, Marcos André Vannier dosSoares, Milena Botelho Pereira2019-07-12T11:50:04Z2019-07-12T11:50:04Z2013SANTOS, Alene Vanessa Azevedo dos. Uso combinado da curcumina com o dissulfiram e seu metabólito, DETC na quimioterapia antimalárica experimental: novos rumos terapêuticos. 2013. 139 f. Tese (Doutorado em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa) – Fundação Oswaldo Cruz, Centro de Pesquisas Pesquisa Gonçalo Moniz, Salvador, 2013.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/34014A malária é uma doença que acomete milhões de pessoas no mundo e está relacionada a países subdesenvolvidos. O uso de medicamentos continua sendo a forma mais eficaz de tratamento e controle da doença. Entretanto, vários parasitos vêm apresentando resistência contra os quimioterápicos disponíveis. O uso clínico frequente destes fármacos, por muitas décadas, em extensas áreas endêmicas favorecem a seleção de cepas resistentes, responsáveis pelos casos refratários, cada vez mais comuns. A Organização Mundial de Saúde (OMS) preconiza que o tratamento da malária seja feito através da combinação de fármacos na tentativa de diminuir a seleção de cepas resistentes. No presente estudo, apresentamos a combinação de dois compostos que demonstraram efeito promissor na quimioterapia da malária, in vitro e in vivo. Estudos mostraram que um dos compostos, o dietilditiocarbamato de sódio (DETC) e o seu precussor, o dissulfiram foram capazes de reverter o fenótipo de resistência, inibindo a atividade de glicoproteínas P. Outra propriedade importante é a capacidade destes fármacos inibirem a atividade superóxido dismutase. As células infectadas, o protozoário per se e o plasma dos pacientes apresentam esta enzima, a qual constitui um fator de virulência e marcador de quadros graves de malária. 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Estes resultados sugerem que combinações de curcumina com DETC podem constituir promissoras alternativas terapêuticas na malária humana.Malaria is a disease affecting millions of people worldwide and is associated to underdeveloped countries. The use of medication remains the most effective treatment and control of the disease. However, many parasites are showing resistance against the chemotherapeutic available. The frequent clinical use of these drugs for many decades, in large endemic areas has favored the selection of resistant strains, responsible for increasingly common refractory cases. The World Health Organization (WHO) recommends that malaria treatment to be carried out through a combination of drugs in order to reduce the selection of resistant strains. In this study, we employed a combination of two drugs already tested in humans for a long time, which showed promising effects in chemotherapy of malaria both in vitro and in vivo. One of the compounds, sodium diethyldithiocarbamate (DETC) was tested in models of malaria and has a property very relevant to this infection, as it is able to revert the resistance phenotype by inhibiting the activity of P-glycoproteins. Another property of major importance is the ability of the drug to inhibit superoxide dismutase activity. Cells infected with the protozoan per se and plasma of patients exhibit this enzyme, which is a virulence factor and marker of severe malaria. The other compound used is the natural product curcumin has been tested in Plasmodium sp. and has demonstrated considerable antimalarial activity. Curcumin, DETC and dissulfiram showed antimalarial activity in vitro with IC50 of 9,22, 35,5 and 20,2 μM, respectively. Combinations of these drugs showed highly synergistic antimalarial effect, as demonstrated by the value of Fractional Inhibitory Concentration (FIC) of 0.000175 and 0,00028 dissulfiram woth curcumin and isobolograms plotting. The measures of cytotoxicity, as measured via incorporation of [H3] thymidine by murine splenocytes revealed IC50 of DETC the combination of 63,10 μM, whereas the proliferation of P. falciparum in vitro curcumin combination with the IC50 of DETC obtained was 0,00621 μM, showing that the combination is over 10,000 times more toxic to the parasites than for mammalian cells without showing hemolytic activity. Dissulfiram combined with curcumina does not present a dose response curve. The selectivity index was calculated for the combination of 10.161,03. Curcumin inhibited the formation of hemozoin in the same concentration range as chloroquine and induced the formation of reactive oxygen species in intracellular parasites, detectable by fluorescence microscopy and flow cytometry. The ultrastructural analysis showed changes in compartments of endocytic pathway and formation of hemozoin, corroborating the biochemical measurements. The experiments conducted in vivo, using the infection of mice (Mus musculus) by Plasmodium berghei showed that the two drugs had antimalarial activity below the positive control with chloroquine, but the combination Curcumin-DETC had increased activity (over 40% survival promotion), approaching the activity exerted by chloroquine. These results suggest that combinations of curcumin with DETC may comprise a promising therapeutic alternative for human malaria.FIOCRUZ, CAPES, FAPESB, CNPq, PDTIS.2021-07-09Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.porCentro de Pesquisas Gonçalo MonizPlasmodium falciparumQuimioterapiaDietilditiocarbonatoCurcuminaAntimaláricosPlasmodium falciparumChemotheraphySodium diethildithiocarbamateCurcuminUso combinado da curcumina com o dissulfiram e seu metabólito, DETC na quimioterapia antimalárica experimental: novos rumos terapêuticosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2013-12-17Coordenação de EnsinoFundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo MonizSalvador/BAPós-Graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/34014/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALAlene Vanessa Azevedo dos Santos. Uso combinado... 2012.pdfAlene Vanessa Azevedo dos Santos. 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