The role of copper in Wilson's disease: therapeutic strategies

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Aguiar, Paula Filipa de Albuquerque Dinis Ferreira
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/52147
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling The role of copper in Wilson's disease: therapeutic strategiesCopper metabolismWilson diseaseWilson disease geneticsWilson disease diagnosisWilson disease treatmentMestrado Integrado - 2020Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A Doença de Wilson (WD) é uma doença autossómica recessiva do transporte do cobre, com deficiência da excreção do cobre para a bílis bem como da sua incorporação na proteína transportadora, ceruloplasmina, resultando numa acumulação excessiva de cobre no fígado e nos tecidos extra-hepáticos. A presente monografia consiste numa revisão do impacto do cobre nas manifestações clínicas da Doença de Wilson e das diferentes abordagens terapêuticas com base no metabolismo do cobre. A Doença de Wilson apresenta padrões de hereditariedade atípicos, tais como hereditariedade “pseudo-dominante”, a presença de 3 mutações simultâneas num mesmo doente e disomia uniparental. A principal causa dos sintomas clínicos da Doença de Wilson são alterações patológicas dos tecidos desencadeadas pelos efeitos tóxicos do excesso de cobre, possivelmente como consequência da sua atividade redox que gera stress oxidativo e danos subsequentes dos lípidos, proteínas, DNA e RNA. Outro possível mecanismo da toxicidade do cobre é a indução de apoptose por ativação da esfingomielinase ácida. A apresentação clínica é variada e inclui doença hepática, sintomas neuropsiquiátricos e achados oftalmológicos (ex: anel de Kayser‐Fleischer). Os sintomas podem manifestar-se em qualquer idade, apresentando-se mais frequentemente na adolescência ou no início da idade adulta. A Doença de Wilson pertence a um pequeno número de doenças genéticas que podem ser bem geridas desde que seja diagnosticada precocemente e tratada de forma adequada; porém, se não for tratada pode ser fatal. Após o diagnóstico estabelecido, o tratamento da Doença de Wilson será para toda a vida. A abordagem terapêutica atual consiste em terapias farmacológicas e transplante hepático. O tratamento farmacológico inclui a utilização de quelantes (D-penicilamina e trientina) que aumentam a excreção urinária de cobre e sais de zinco que diminuem a absorção de cobre no trato digestivo. Nos casos de afetação hepática ou neurológica, pode considerar-se terapia sintomática para prevenir o agravamento dos sintomas. Nos casos mais graves o transplante hepático é a única opção. Estão a decorrer estudos pré-clínicos com o vetor AAV8, que poderão vir a ser uma nova abordagem para corrigir o metabolismo do cobre e reduzir os danos hepáticos da Doença de Wilson.Wilson disease (WD) is an autosomal recessive disorder of copper transport, with impaired excretion of copper into bile as well as incorporation into transporter copper protein ceruloplasmin, resulting in excessive accumulation of copper in the liver and extrahepatic tissues. This monography intends to make a review of the impact of copper in the clinical manifestations of Wilson Disease and different therapeutic approaches based on the regulation of copper metabolism. WD presents atypical inheritance patterns, such as “pseudo-dominant” inheritance, the presence of three concurrent mutations in a single patient and segmental uniparental disomy. The primary cause of clinical symptoms in WD are pathological tissue changes triggered by the toxic effects of excess copper, presumably a consequence of its redox activity that leads to oxidative stress and subsequent damage of lipids, proteins, DNA and RNA molecules. Other possible mechanisms of copper toxicity include induction of apoptosis by activation of acid sphingomyelinase. Clinical presentation is broad and encompasses liver disease, neuropsychiatric symptoms and ophthalmoscopic findings (eg Kayser‐Fleischer corneal rings). Symptoms may present at any age, but most commonly present from adolescence to early adulthood. WD belongs to just a few genetic disorders which can be successfully managed if diagnosed early and correctly treated; however, if left untreated, WD is might be fatal. If the diagnosis is established, treatment for WD should always be lifelong. Current management options include pharmacological therapies and liver transplantation. The pharmacological treatment of WD include the use of chelators (D-penicillamine and trientine) that increase urinary copper excretion and zinc salts that decrease copper absorption from the digestive tract. In cases of liver or neurologic damage, symptomatic therapy might be considered to prevent symptom aggravation. For severe cases liver transplantation is the only option. Pre-clinical studies using AAV8 vector are ongoing, promising a new approach to correcting copper metabolism and reduce liver damage in WD.Costa, Judite da Conceição NunesRepositório da Universidade de LisboaAguiar, Paula Filipa de Albuquerque Dinis Ferreira2022-04-04T12:25:15Z2020-10-072020-09-282020-10-07T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/52147TID:202681378enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:57:15Zoai:repositorio.ul.pt:10451/52147Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:03:18.107015Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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