Linking mitochondrial Src and hippocampal dendritic changes in Alzheimer's disease

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Neves, Laura Alexandrina Sequeira
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/94314
Resumo: Dissertação de Mestrado Integrado em Engenharia Biomédica apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
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spelling Linking mitochondrial Src and hippocampal dendritic changes in Alzheimer's diseaseCorrelação da Src mitocondrial e alterações dendríticas hipocampais na Doença de AlzheimerDoença de AlzheimerAβO1-42Srchomeostasia do Ca2+espiculas dendríticasAlzheimer’s diseaseAβO1-42SrcCa2+ homeostasisdendritic spinesDissertação de Mestrado Integrado em Engenharia Biomédica apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaAlzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease for which the main histological hallmarks are senile plaques composed of beta-amyloid peptide (Aβ) and neurofibrillary tangles (NFTs) resulting from hyperphosphorylated tau. Aβ1-42 oligomers (AβO1-42) constitute the most synaptotoxic form of Aβ. Previous studies suggest that both mitochondrial and synaptic dysfunction precede Aβ and NTF deposition. Thus, the decline in mitochondrial function and dynamics may affect Ca2+ homeostasis, therefore, glutamatergic synapses and spine dynamics. The protein Src, a tyrosine kinase, is located in mitochondria and regulates its activity. In this study, using primary mouse hippocampal neuron cultures, we evaluated the role of Src in AβO1-42-induced changes in dendritic mitochondrial function and dynamics and the correlation with synaptic plasticity by evaluating spine dynamics. We evidenced that acute treatment with AβO1-42 affected mitochondrial movement by decreasing the percentage of time of mitochondria in pause, increasing the retrograde and anterograde movement and increasing mitochondrial switch. Interestingly, acute treatment with AβO1-42 promoted mitochondrial fragmentation, an effect prevented by pre-treatment with SU6656, a Src inhibitor, and MK-801, a selective inhibitor of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR), suggesting that Aβ–induced mitochondrial fragmentation occurs in a Src- and NMDAR-dependent manner. Interestingly, AβO1-42-induced changes in mitochondrial movement and morphology were accompanied by an increase in mitochondrial Ca2+, also prevented by SU6656. In addition, acute and prolonged treatment with AβO1-42 induced a reduction in spine length and an increase in the width/length ratio of spines suggesting spine enlargement and maturation, prevented by Src inhibition.Altogether, data suggest that Src is a potential candidate to slow down the progression of AD due to its effect on mitochondrial morphology and function, rather than modulation of mitochondrial movement.A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa cujas principais marcas histológicas são placas senis compostas pelo peptídeo beta-amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares (NFTs) resultantes de tau hiperfosforilada. Os oligómeros Aβ1-42 (AβO1-42) constituem a forma mais sinaptotóxica de Aβ. Estudos anteriores sugerem que a disfunção mitocondrial e sináptica precedem a deposição de Aβ e NTF. Assim, o declínio da função e dinâmica mitocondrial pode afetar a homeostasia do Ca2 +, portanto, das sinapses glutamatérgicas e a dinâmica da espícula. A proteína Src, uma tirosina quinase, está localizada na mitocôndria e regula a sua atividade. Neste estudo, usando culturas primárias de neurónios de hipocampo de murganho, avaliamos o papel da Src nas alterações induzidas pelo AβO1-42 na função e dinâmica mitocondrial dendrítica e a correlação com a plasticidade sináptica avaliando a dinâmica da espicula.Evidenciamos que o tratamento agudo com AβO1-42 afetou o movimento mitocondrial, diminuindo a percentagem de tempo das mitocôndrias em pausa, aumentando o movimento retrógrado e anterógrado e aumentando o switch mitocondrial. Curiosamente, o tratamento agudo com AβO1-42 promoveu a fragmentação mitocondrial, efeito prevenido pelo pré-tratamento com SU6656, um inibidor da Src, e MK-801, um inibidor seletivo dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDAR), sugerindo que a fragmentação mitocondrial induzida pelo Aβ ocorre de maneira dependente da Src e NMDAR. Curiosamente, as alterações induzidas pelo AβO1-42 no movimento mitocondrial e na morfologia foram acompanhadas por um aumento no Ca2+ mitocondrial, também evitado pelo SU6656. Além disso, o tratamento agudo e prolongado com AβO1-42 induziu uma redução no comprimento da espicula e um aumento na proporção largura / comprimento das espiculas, sugerindo aumento e maturação da espicula, evitado pela inibição da Src.De um modo geral, os dados sugerem que a Src é um potencial candidato a desacelerar a progressão da AD devido ao seu efeito na morfologia e função mitocondrial, ao invés da modulação do movimento mitocondrial.2021-02-24info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/94314http://hdl.handle.net/10316/94314TID:202697410engNeves, Laura Alexandrina Sequeirainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2021-06-08T10:07:36ZPortal AgregadorONG
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