Serum levels and tumor expression of TIM-3 as a promising clinical biomarker in cats with mammary carcinoma

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Valente, Sofia Seixas Morais
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.5/27041
Resumo: Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Veterinária, na área científica de Sanidade Animal
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spelling Serum levels and tumor expression of TIM-3 as a promising clinical biomarker in cats with mammary carcinomaFeline mammary carcinomaTIM-3Tumor infiltrating lymphocytesTumor microenvironmentImmunotherapyCarcinoma mamário felinoTIM-3Linfócitos infiltrantes do tumorMicroambiente tumoralImunoterapiaDissertação de Mestrado Integrado em Medicina Veterinária, na área científica de Sanidade AnimalT-cell Immunoglobulin and Mucin-domain containing molecule-3 (TIM-3) is an inhibitory receptor with a key role in regulating inflammation, autoimmunity and cancer progression. Recently, in order to overcome resistance to current immune checkpoint blockade therapies, TIM-3 has emerged as a promising targeting molecule for cancer immunotherapy. Although feline mammary carcinoma (FMC) is a valuable cancer model, no studies on the TIM-3 receptor have been developed in this species. Thus, in this study, 48 cats with mammary carcinoma were evaluated. Firstly, immunohistochemistry was performed to assess the TIM-3 expression in total (t), stromal (s) and intratumoral (i) tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and in cancer cells. In parallel, serum TIM-3 levels were quantified and compared with healthy controls using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Finally, the TIM-3 gene was sequenced from 19 tumor tissue samples to identify putative mutations. In FMC, our results demonstrated that sTILs-TIM3+ are more frequent than iTILs-TIM-3+, which are more abundant in luminal A/B subtypes. A positive correlation between sTILs-TIM-3+ and cancer cells-TIM-3+ and higher tumor malignancy grade was found (p=0.044 and p=0.018, respectively), whereas higher iTILs-TIM-3+ densities were mostly associated with a benign tumoral behavior. Additionally, higher densities of cancer cells overexpressing TIM-3 were associated with lymph node metastasis (p=0.025) and triple negative basal-like (p=0.038) and luminal B carcinomas (p=0.010), in contrast with luminal A mammary carcinomas. Finally, higher tTILs-TIM-3+ densities were predominantly associated with more favourable clinicopathological features, namely the percentage of tTILs-TIM-3+ was negatively associated with tumor metastasis (p=0.010) and tumor recurrence (p=0.013). Moreover, the TIM-3 serum levels were lower in the cats with mammary carcinoma than in the healthy group (p<0.001), being positively associated with higher densities of tTILs-TIM-3+ (p=0.016) and sTILs-TIM-3+ (p=0.023). From sequence analysis, only one mutation was identified in one tumor sample (intron 2: NC_058368.1: g.190379339 G>A). Altogether, in line with previous findings in human reports, our results suggest that the expression of TIM-3 among TILs subpopulations and cancer cells may differently influence the clinical outcome of cats with mammary carcinoma, reinforcing the hypothesis that feline mammary carcinoma is a valuable cancer modelRESUMO - NÍVEIS SÉRICOS E EXPRESSÃO TUMORAL DE TIM-3 COMO BIOMARCADOR CLÍNICO PROMISSOR EM CARCINOMA MAMÁRIO FELINO - A molécula contendo domínio de imunoglobulina de célula T e mucina-3 (TIM-3) é um recetor inibitório com um papel fundamental na regulação da inflamação, autoimunidade e progressão tumoral. Recentemente, de modo a fazer face às resistências associadas às atuais terapêuticas de bloqueio de reguladores de checkpoint imunológico, o TIM-3 surgiu como uma molécula alvo promissora na imunoterapia antitumoral. Até à data, embora o carcinoma mamário felino (FMC) seja um valioso modelo tumoral, não foram desenvolvidos estudos relativos ao TIM-3 nesta espécie. Assim, neste estudo, foram avaliadas 48 gatas com carcinoma mamário. Inicialmente, foi investigada a expressão de TIM-3 nos linfócitos infiltrantes do tumor (TILs) totais (t), estromais (s) e intratumorais (i) e nas células tumorais, recorrendo à técnica de Imunohistoquímica. Paralelamente, foram quantificados os níveis séricos de TIM-3 e comparados com controlos saudáveis, utilizando a técnica de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Finalmente, o gene TIM-3 foi sequenciado, a partir de 19 amostras tumorais, com o objetivo de identificar mutações em regiões de interesse. No FMC, os nossos resultados revelaram que os sTILs-TIM3+ são mais frequentes do que os iTILs-TIM-3+, estando os iTILs-TIM-3+ mais presentes nos subtipos luminais A/B. Foi verificada uma correlação positiva entre a expressão de TIM-3 nos sTILs e células tumorais e um maior grau de malignidade (p=0.044 e p=0.018, respetivamente). Pelo contrário, uma maior percentagem de iTILs-TIM-3+ foi associada a um comportamento tumoral benigno. O aumento da expressão de TIM-3 nas células tumorais foi associado ao envolvimento dos linfonodos (p=0.025) e aos carcinomas triplo-negativo basal-like (p=0.038) e luminal B (p=0.010). Finalmente, um aumento dos tTILs-TIM-3+ foi associado a uma menor capacidade metastática (p=0.010) e maior tempo de recidiva (p=0.013). Relativamente aos níveis séricos de TIM-3, estes mostraram-se aumentados nos animais saudáveis quando comparados com as gatas com carcinomas mamários (p<0.001), tendo mostrado associação positiva com a percentagem de tTILs-TIM-3+ (p=0.016) e sTILs-TIM-3+ (p=0.023). Por fim, os resultados da sequenciação revelaram numa amostra, uma mutação no intrão 2 (NC_058368.1: g.190379339 G>A). Em resumo, os nossos resultados sugerem que a expressão de TIM-3 no carcinoma mamário felino pode condicionar a evolução clínica, à semelhança dos resultados obtidos em pacientes humanos com tumor de mamaUniversidade de Lisboa, Faculdade de Medicina VeterináriaCorreia, Jorge Manuel de JesusFerreira, Fernando António da CostaRepositório da Universidade de LisboaValente, Sofia Seixas Morais2023-01-26T12:20:03Z2023-01-042023-01-04T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10400.5/27041TID:203329805engValente SSM. 2023. Serum levels and tumor expression of TIM-3 as a promising clinical biomarker in cats with mammary carcinoma [dissertação de mestrado]. Lisboa: FMV-Universidade de Lisboainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-30T01:32:15Zoai:www.repository.utl.pt:10400.5/27041Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T17:10:34.363242Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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