A reação de Buchwald-Hartwig no desenvolvimento de um novo método para a síntese de Minociclina

• Autor(a) principal: Duarte, Joana Filipa Lopes
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10362/132232
• topic: minociclina; Buchwald-Hartwig; aminação; HPLC/LC-MS; RMN; Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Engenharia Química

A minociclina é um princípio ativo (API) produzido na Cipan sob forma de cloridrato (M.HCl) – o processo inicia na hidrogenação catalítica da DMCT.HCl (cloridrato de desmetilclorotetraciclina), sendo necessários sete passos, incluindo síntese e purificação, até obter M.HCl pura. De forma a diminuir o tempo de produção e as impurezas formadas, este projeto visa desenvolver e otimizar um novo processo de síntese da minociclina a partir de DMCT.HCl ou 7-iodo sanciclina.TFA (trifluoroacetato de 7-iodo sanciclina), tendo por base procedimentos na literatura que recorrem à reação de Buchwald-Hartwig. Esta reação permite, por ação catalítica de um complexo de paládio, a troca do átomo de halogénio presente nas matérias-primas pela dimetilamina, obtendo de forma mais direta a minociclina. Durante a parte experimental efetuaram-se vários ensaios, alternando a combinação dos fatores necessários às reações: o catalisador, o ligando, a base, o solvente e a temperatura, sabendo que cada um tem influência no rendimento e na formação de subprodutos. Apesar das várias tentativas, as análises HPLC/LC-MS às soluções não detetaram a formação de minociclina. Pensa-se que a falha na formação da mesma seja devida a um impedimento estereoquímico causado pelos vários grupos substituintes característicos das tetraciclinas. Ao longo das experiências com 7-iodo sanciclina.TFA notou-se a formação de um composto desconhecido de massa 554 g/mol. Não sendo produto de nenhuma reação de aminação, uma vez que se forma sem a presença de dimetilamina, procedeu-se ao isolamento por cromatografia em coluna para posterior caracterização. Uma vez seco por liofilização, foi submetido a análises RMN a partir das quais se propôs uma estrutura molecular possível para o composto. A mesma sugere a introdução de um carbonilo, possivelmente produto de uma oxidação da tetraciclina inicial durante a reação. Apesar de não ter sido possível desenvolver um novo processo para a produção de minociclina através da reacção Buchwald-Hartwig, foi sintetizada uma nova tetraciclina. Compreender a sua formação será chave para direcionar futuras linhas de investigação.