Avaliação in vitro e in vivo da atividade antiplasmodial e citotoxicidade de novos compostos derivados de 4- aminoquinolinas

• Autor(a) principal: Marinho, Juliane Aparecida
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFJF
• Texto Completo: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/9804
• topic: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA; Malária; Quimioterapia; 4-aminoquinolinas; Hidrazonas; Iminas; Malaria; Chemotherapy; 4-aminoquinolines; Hydrazones; Imines

om o surgimento de cepas resistentes de Plasmodium, novas estratégias terapêuticas são necessárias para o controle da malária. A utilização do anel 4- aminoquinolínico hibridizado a diferentes grupos químicos demonstrou ser uma técnica promissora para obter derivados com atividade, mesmo na presença de cepas resistentes. O objetivo deste trabalho foi avaliar novos candidados a fármacos antimaláricos pela análise de propriedades fisico-quimicas, farmacocinéticas e docking molecular in silico, avaliação da citototoxicidade, mecanismo de ação in vitro e atividade antiplasmodial (in vitro e in vivo). Dois grupos de moléculas foram sintetizados a partir do anel 4-aminoquinolínico e conjugados a diferentes grupos aromáticos. O primeiro grupo, denominado H, apresenta uma hidrazona ligado ao anel 4 aminoquinolínico e o segundo grupo, denominado I, apresenta um grupo imina como substituinte, ambas com propriedades biológicas. As propriedades físico-químicas e o docking foram analisados por meio de ferramentas computacionais. Os parâmetros de citotoxicidade foram avaliados em eritrócitos humanos, células epiteliais de rim de macaco (VERO) e fibroblastos de pulmão humano (WI26VA4). A atividade antiplasmodial contra P. falciparum W2 foi realizada pela técnica de ELISA-HRPII. Possíveis alterações no vacúolo digestivo do parasito foram observadas por microscopia confocal. Finalmente, a atividade antimalárica in vivo foi determinada pelo teste supressivo de Peters, realizado em camundongos infectados com P. berghei NK65 e tratados com os candidatos à farmacos. Em geral, os dados in silico mostraram que as moléculas apresentaram boa predição físico- química e farmacocinética, não são carcinogênicas e são classificadas na categoria III de toxicidade aguda oral. No teste de hemólise verificou-se que nenhum candidato à farmaco promoveu mais de 10% de lise das células. Ademais, os derivados apresentaram baixa citotoxicidade, e foram seletivos aos parasitos. A avaliação in vitro da influência das moleculas no pH do vacúolo permitiu observar que I6 e I7 promovem aumento do pH interno da organela, o que coincidiu com os efeitos farmacológicos observados com a adição de drogas padrão, como o artesunato. Em relação à atividade in vivo, o tratamento com I6 e I7 resultou em valores importantes de IMP no 5º dia após a infecção (I6 15 mg/kg = 72,64% e I7 15 mg/kg = 71,15% e 25 mg/kg = 93,7%) . No 9º d.p.i houve redução na atividade de ambos derivados, porém I7 ainda apresentava ativo. O processo de síntese da série de derivados 4-aminoquinolínicos deste estudo foi promissor, especialmente no grupo I, produzindo moléculas com atividade antiplasmodial.